장기이식은 마치 중고 자동차의 달아서 못쓰게 된 타이어를 새것으로 교체하거나 방전된 배터리를 새것으로 교환하는 것과 같습니다. 같은 회사의 부품을 정확한 위치에 교환만 해주면 자동차는 다시 달릴 수 있습니다. 이를 위해 자동차 부품 가게에 가면 각종 부품을 종류대로 준비해 놓고 필요한 대로 교환합니다. 그러나 사람의 장기는 현재 의학수준으로는 아직까지 대량생산을 해 놓고 바꾸어 줄 수 있는 수준이 아닙니다.
따라서 현재의 말기환자 치료에 이용되는 장기이식은 기증할 수 있는 다른 사람의 장기를 수혜자에게 이식해 주고, 이식해 준 장기가 기능을 잘 하도록 보조적인 치료를 하는 것입니다. 그러나 병들어 기능을 못하는 장기를 절제해 내고 새 장기로 교환하면 되겠다는 개념은 오래전부터 의학자들이 가지고 있었지만, 실제로 이런 수술을 한 후에 이식한 장기나 조직이 살아남지 못하는 현실적인 문제에 부딪치게 되었습니다. 이 문제가 각 사람이 가지고 있는 고유의 면역체계간의 문제라는 것을 알아내는데 수십 년이 걸렸습니다. 그리고 이 면역 체계간의 전쟁의 결과가 곧 거부반응이고 장기이식 실패라는 것을 알게 되었습니다.
이런 면역 체계에 장애를 받지 않고 자신의 것과 같은, 또는 남의 것으로 인지되지 않는 장기를 만들기 위해 첨단의학 분야에서 시도되고 있는 인간의 복제나 장기의 복제가 실제로 임상에서 사용하려면 아직 시간이 더 걸릴 것 같습니다. 현재도 복제와 관련해서 돼지의 유전자를 변형시켜 인간의 단백과 차이가 없는 장기이식용 돼지를 생산하고 있고 이를 이용한 장기이식이 부분적으로 시행되고 있습니다만 인간과 동물 사이에서 전이되는 특수한 감염질환, 초급성 거부반응 등의 산적한 문제가 있습니다.
면역체계는 우리 몸을 외부의 이물질로부터 보호해 주고, 침입한 이물질을 우리 몸 안에서 청소해주는 정보원의 역할과 청소차의 역할을 합니다. 그러면 이 면역체계에 대해 좀 더 자세히 알아보겠습니다.
쉬운 예로 발등이나 다리에 염증이 생기면 그 부위가 벌겋게 부어오르는 것과 동시에 사타구니에 림프절이 커집니다. 이것이 우리 몸의 염증에 대한 방어반응입니다. 염증은 박테리아나 바이러스, 여러가지 곰팡이균 등에 의해 발생하거나 외상에 의해 발생합니다. 염증 때는 박테리아나 여러가지 균이 외부에서 침입한 이물질로 인식되어 백혈구와 대식세포가 이들을 잡아먹게 됩니다. 장기이식에서는 이 과정이 항원 및 항체 반응으로 나타나 이식된 장기가 파괴되는 거부반응을 일으키게 됩니다.
문제는 염증 때에는 우리 면역체계가 적극 활동해서 이물을 제거해야 하는 방향으로 작용해야 하는 것이고, 장기이식의 경우는 이 면역체계를 억제해서 이식된 장기를 생존하게 해야 하는 것이 큰 차이입니다. 이식된 장기가 비록 자기 것이 아니더라도 면역체계가 이물로 인식하지 않고 외면하고 모른 척 해야 한다는 것입니다. 결론적으로 우리 몸의 면역체계가 정상적인 활동을 하면 외부 이물로부터 보호를 받을 수 있으나 이식된 장기는 파괴된다는 말입니다. 따라서 정상적으로 활동하는 면역 체계를 어떻게 억제해서 면역 기능을 떨어뜨려 주느냐가 이식성공의 관건입니다.
수혜자의 몸 안에 있는 면역 세포가 외부 이물을 인식하는 과정은 크게 두 가지로 나눌 수 있습니다. 첫 번째 방법은 비특이성 반응으로서 피부나 구강 내의 점막, 콧구멍의 털, 입속의 침, 위산, 각종 식세포 등이 있는데 이 체계는 외부침입 항원에 대한 인식능력이 없어서 거부반응과는 관계가 없습니다.
그런데 면역체계의 가장 기본적인 작용은 ‘자기의 것(self)’과 ‘남의 것(non-self)’에 대한 인식입니다. 자신의 것이 아닌 물질이 자신의 몸 안으로 들어오면 몸 안의 모든 정보체계가 이것을 인식해서 공격하게 되고 그 결과는 외부물질의 파괴, 사망으로 이어집니다. 이렇게 남의 것으로 인식되어지는 이물질의 기본단위를 면역 분야에서는 항원이라고 합니다. 이 항원은 단백으로 되어 있어서 단백의 조합에 따라 각각 다른 구조를 가집니다. 따라서 자신의 구조와 꼭 맞는 항체라야 항원과의 결합이 진행됩니다. 마치 자물쇠를 열려면 꼭 맞는 구조를 가진 열쇠가 있어야 하는 것과 같습니다.
이런 면역체계에 의해 두 번째 방법인 특이성 면역반응이 일어납니다. 즉 일차 방어선인 비특이성면역체계가 무너질 경우 두 번째 방어선으로 작동되어 이물질을 인식하고 파괴하게 됩니다. 특이성 면역 체계는 T세포와 B세포에 의해 작동되는데 외부 이물질에 의한 항원을 인식하고 체액성, 또는 세포성 면역에 의해 면역 반응이 일어납니다. 이들 반응의 양상은 각 이물질을 인식하는 과정, 자신의 것(self)과 남의 것(non-self)을 구별하는 능력, 외부 이물에 대한 기억력 등에 의한 방어기전입니다. 특이하게 이 방어망은 같은 이물에 반복 노출되면 더 강하고 빠르게 반응하게 됩니다. 마치 우리가 한번 가본 경험이 있는 길을 두 번째 갈 때는 훨씬 빨리 목적지에 도달할 수 있는 것과 같습니다.
장기이식을 받은 수혜자의 몸 안에서는 기증자가 가지는 이식항원(조직적합성 항원)이 ‘남의 것’으로 인식되어 거부라는 면역 반응을 진행하게 됩니다.
외부에서 침입하는 박테리아나 바이러스 등의 이물질이 항원으로 인식된다고 했습니다. 그런데 장기이식에서는 이식된 장기의 세포표면에 존재하는 항원이 수혜자의 몸 안에서 항원으로 작용하기 때문에 면역 반응을 일으킵니다.
임상에서 주로 문제가 되는 이식에 관련된 항원은 조직적합성 항원 또는 이식항원으로서, 주조직 적합성 항원계와 부조직적합성 항원계 두 그룹으로 나눕니다. 인간에서는 염색체 6번에 존재하는 인간 백혈구 항원(Human leukocyte antigen: HLA)이 주조직 적합성 항원의 역할을 하고, 적혈구 표면에 존재하는 혈액형 항원(ABO 항원)이 역시 조직적합성 항원으로 작용합니다.
따라서 이식 전에는 반드시 이 두 가지 항원에 대한 검사를 통해 이식 후 발생할 수 있는 초급성 거부반응을 예방하고, 항원불일치로 인한 심각한 거부반응이나 합병증을 줄여야 합니다. 반면 부조직적합성 항원계도 있는데 주조직적합성 항원에 비해 항원성이 낮고 거부반응의 정도가 미약하지만, 불일치 항원의 정도에 따라 심각한 반응을 일으키기도 합니다.
HLA는 모든 핵이 있는 세포의 표면에 존재하며 염색체 6번에 존재하는 것이 확인되었고 지금까지 A, B, C, D, DR, DP, DQ 등 여러 개의 자리가 있으며, 사람은 각 자리에 두 개의 항원을 가지고 있습니다. 멘델의 법칙에 의해 부모로부터 각각 A, B, DR 부위에 한 개씩의 항원으로 구성된 항원판(haploid)을 유전받기 때문에 가족간, 형제간의 이식이 면역학적으로 장점이 있습니다.
그러면 이식한 환자들의 몸속에서는 어떤 일들이 면역 과정에서 일어나는지 알아보겠습니다. 이 면역체계는 마치 각국의 정보기관과 같습니다. 미국의 FBI나 러시아의 KBG, 한국의 국정원 등이 고유의 인력을 가지고 자국의 안전을 위해 일하는 것이나 마찬가지입니다. 이들 정보관련 단체들은 국가에 해를 끼칠 수 있는 외부 사람들을 찾아내어 활동을 중지시키는 일을 합니다. 면역체계 역시 이런 일을 담당합니다.
실제 면역반응은 이 항원이 몸 안으로 들어 왔을 때 몸 안의 면역 체계 중 몇 가지 세포가 이것을 남의 것으로 인식해서 공격함으로 시작됩니다. 면역 세포 중 일부(세포독성 T세포)는 남의 것을 직접 공격하기도 하고, 또 다른 일부(조력 T세포)는 외부의 단백을 만나면 사이토카인 이라는 면역 전달 물질을 분비해서 잠자고 있던 다른 면역세포를 활성화 시켜 침입한 외부 단백을 공격합니다. 이 과정에서 B세포는 침입한 항원의 구조를 인식하여 기억하는 기억세포를 생산하고 이것이 향후 같은 항원에 침범을 받으면 빠른 속도로 인식되어 초급성 거부반응을 일으키기도 합니다.
이식후 장기의 거부반응을 예방하기 위해 조직적합성에 대한 검사를 이식 전에 반드시 실시하는데 그 종류는 ABO 혈액형 검사와 HLA 교차검사입니다.
ABO 혈액형 검사를 통해 동일한 혈액형 사이에 이식할 때는 문제가 없고, 동일하지 않더라도 수혈이 가능한 혈액형, 예를 들어 O형이 A형이나 B형의 수혜자에게 기증 시에는 이식이 가능하긴 하나 용혈현상 등이 일어나 이식편을 파괴할 수 있습니다. 혈액형이 완전히 불일치한 경우는 초급성 거부반응이 일어나게 됩니다. 혈액형이 부분적으로 일치하지 않을 경우는 혈장반출 등을 통해 항원의 수치를 낮추어서 이식할 수 있습니다. 그러나 이로 인한 면역학적인 부작용을 우려하여, 두 세 가족이 서로 다른 가족의 수혜자에게 릴레이로 기증을 하는 소위 교환이식을 시도하기도 합니다.
HLA 검사에는 HLA 항원형을 검사하는 것과 기증자와 수혜자 사이의 HLA 교차검사가 있는데, HLA 항원의 일치 숫자가 많을수록 급성 거부반응빈도를 줄이고 이식 장기의 생존율에 좋은 영향을 준다고 알려져 있습니다. 교차검사는 수혜자의 혈액내에 기증자의 HLA 항원에 반응하는 항체의 유무를 검사하는 것입니다. 여러가지 검사법과 더욱 정밀한 검사가 개발되어 이식전에 초급성 거부반응의 발생가능성을 미리 제거하는데 도움을 주고 있습니다.
면역억제 치료시 중요한 점은 환자가 얼마나 약물치료에 잘 순응하는가에 따라 이식 장기의 성적이 좌우된다는 점입니다. 이식 초기에는 잘 따르던 환자가 1년 2년 지나면서 약을 한두 번 먹지 않아도 별 증상에 변화가 없는 것을 경험하면 쉽게 병원에 오는 것을 중지하게 됩니다. 그러나 이렇게 약물치료의 순응도가 낮은 환자는 이식 장기의 기능실패로 이어지고 결국 재이식이 필요하거나 사망을 재촉하는 결과가 됩니다. 따라서 고형장기 이식 후에는 이식 장기 거부반응을 예방하기 위해 평생동안 면역억제제를 먹는 것이 현재로서는 원칙입니다.
약물치료의 원칙은 어떻게 하면 면역억제의 효과를 최대로 유지하면서 약물의 투여량을 최소화 하여 약제 부작용을 줄일 수 있을까 하는 점입니다. 왜냐하면 면역억제를 위해 투여한 약제가 수혜자에게 새로운 암을 일으키고, 여러가지 감염과 함께 수많은 약제 부작용을 일으킬뿐더러 가장 많이 사용하는 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitor: CNI / 사이클로스포린이나 타크로리무스)는 신장독성까지 있기 때문입니다.
따라서 이식 후 초기에 많이 발생하는 급성 거부반응의 예방을 위해서 이식 후 6개월 정도까지는 각종 면역억제제를 대량 사용하지만 이후 서서히 양을 줄여나가야 합니다. 그리고 약제 부작용을 최소화 하기위해 여러가지 서로 다른 작용을 가진 면역 억제제를 동시에 사용하는 병용요법을 이용하거나, 일부 독성이 있는 약물을 조기에 중단 또는 양을 줄이는 방법이 시도되고 있습니다.
이식 후 신장의 기능이 완전히 회복되기 전까지는 CNI 계열의 약제를 정상용량으로 사용하면 신독성이 더욱 문제가 되기 때문에 CNI 약물의 사용을 혈청 크레아티닌 치가 2-3정도로 내려올 때까지 2주정도 연기하고, 그 대신 수술당시 또는 전부터 면역 세포를 억제할 수 있는 항 림프구 글로부린(ATG), 항CD25항체 (인터류킨 2 수용체 차단제)를 사용하는 소위 유도 면역요법을 함께 사용할 수 있습니다.
면역억제제를 병용하는 이유는 첫째 한 개의 약제가 모든 면역과정을 차단시킬 수 없다는 점이고, 둘째는 병용요법시에는 각각의 약제의 투여량을 줄이면서 약의 효과는 증가시킬 수 있다는 장점 때문입니다.
과거에는 스테로이드와 아자치오프린 2자 병용치료를 했지만 지금은 CNI 계열의 약제 한개(사이클로스포린, 타크로리무스)와 마이코페노릭 산 계열인 셀세프트, 스테로이드 3자 병용요법을 주로 사용하고 있습니다.
최근에는 스테로이드의 장기, 과량 투여에 대한 부작용 때문에 이식 후 성적이 좋은 환자에게는 스테로이드 사용을 중지하거나 감량하는 방법을 적용하기도 하고, 또 신독성이 있는 CNI계열의 약제를 줄이거나 중지하는 방법을 시도하기도 합니다.
최근 시로리무스(sirolimus), 에베로리무스(everolimus)나 CD25 항체(Simulect, Zanapax), CD 20 항체인 리투시맙(rituximab) 등이 개발되어 유도면역요법이나 이식후 발생한 종양에 대한 치료, CNI독성이 판명된 환자의 면역억제제 사용시 선택범위가 훨씬 다양해졌습니다.
기 전: T림프구의 DNA, RNA 합성을 억제하여 면역억제제 T림프구의 증식을 막아줍니다.
부작용: 골수 억제작용 때문에 백혈구 숫자의 감소가 생기고, 빈혈이나 혈소판 감소도 동반됩니다. 그 외에도 위장장애와 간염에 의한 황달의 부작용이 올 수 있습니다.
1960년대 이후 가장 오래동안 면역억제제로서 사용되면서 유지면역억제제, 거부반응 치료제로서 광범위하게 사용되었으나 최근 여러가지 부작용 때문에 스테로이드를 조기에 중단하는 방법, 스테로이드 감량요법 등을 시도하고 있습니다.
기 전: T림프구 수용체가 이식항원과 결합한 후 일어나는 면역반응 과정 중 사이토카인의 활성화를 차단하고 생산을 억제하여 면역억제효과를 나타냅니다. 또 항 염증기능을 가지고 있어서 기존의 면역억제제 사용에도 불구하고 거부반응 발생시 대량을 투여하여 치료하기도 합니다. 이것이 스테로이드 충격요법입니다.
부작용: 이식 후 단기간에 대량의 스테로이드가 투여됨으로 인해 당뇨병, 골다공증, 소아에서 성장장애 등이 발생하고, 용량에 비례해서 다양한 부작용이 발생합니다.특히 감염이나 고혈압, 체중증가, 쿠싱형 얼굴, 여드름, 정서의 심한 변화, 백내장 등이 문제가 됩니다.
기 전: T림프구에서 mRNA의 생성을 방해해서 IL-2 생산을 억제합니다. 이 결과 T림프구의 활성화가 차단되는 효과를 나타냅니다. 즉 앞의 약제에 비해 선택적으로 T림프구에 작용해서 효과적으로 거부반응을 예방하게 됩니다. 1980년대 초에 신장이식에 사용되기 시작하여 이식성공률을 높이고 거부반응을 획기적으로 줄여서 장기이식이 말기환자의 치료로서 자리잡는데 결정적인 공헌을 하였습니다.초기 제품인 산디뮨이 체내에서 흡수되는데 어려움이 있었으나 최근 미세유제형(microemulsion type)의 뉴오랄이 개발되어 혈중농도를 일정하게 유지할 수 있게 되어서 약의 면역효과를 더욱 강하게 만들었습니다.
부작용: 용량과 비례해서 부작용이 늘어나기 때문에 반드시 약물농도를 측정해 가면서 제시된 농도 내에서 사용하는 것이 좋습니다. 약물의 농도는 최저 혈중농도(약물 복용후 12시간에 측정) 또는 복용후 2시간째에 측정하여 약의 용량을 조절합니다. 이것은 이 약제의 신독성과 직접 연관이 있으므로 철저히 따라야 합니다. 그 외에도 손떨림, 잇몸비후, 다모증, 감염, 고혈압 등이 올 수 있으나 골수억제 작용은 없습니다.
기 전: 타크로리무스는 사이클로스포린과 구조적으로는 다르지만 작용기전은 유사하게 T림프구를 억제하여 면역억제 기능을 나타내는데, 약의 효과는 사이클로스포린의 10-100배의 효능을 가진다고 알려져 있습니다. 따라서 이식 후 약의 농도측정에 의한 용량조절에 더 세심한 노력을 기울여야 합니다. 최근에는 12시간 간격으로 먹던 프로그라프를 하루 일회 복용으로 약물농도를 유지할 수 있도록 약제가 개발되어 나와 있습니다.
부작용: 사이클로스포린과 유사한 부작용을 보이나 특별히 신경독성, 당뇨병, 탈모증이 더 많이 생기는 것으로 알려져 있습니다.
기 전: 마이코페노릭 산은 T세포 및 B의 DNA, RNA 합성을 억제함으로 이들 세포의 활성화를 차단하여 면역 억제 효과를 나타냅니다. 비슷한 계열의 약제인 아자치오프린이 모든 세포에 비선택적으로 작용하는데 반해 마이코페노릭 산은 선택적이라는 장점이 있습니다.
부작용: 위장관 합병증이 있습니다. 설사, 구토, 식욕감퇴 등과 함께 골수 억제효과가 나타납니다. 그리고 바이러스 감염을 증가시킵니다. 최근에 셀세프트의 위장장애를 개선하기 위해 장내에서 흡수되도록 만든 마이폴틱이 시판되어 부작용을 줄일 수 있게 되었습니다.
기 전: 이들 약제는 세포내에서 TOR(target of Rapamycin)이라는 물질과 결합하여 복합체를 형성한 후 인터류킨-2(IL-2) 수용체와 결합함으로 IL-2의 신호전달체계를 차단합니다. 따라서 T림프구 증식을 유도하는 IL-2가 차단됨으로 T림프구의 증식이 억제되고 항원 표시세포의 증식이 단계적으로 억제됩니다.
부작용: CNI보다는 신 독성이나 당뇨병 발생률이 낮고, 종양발생이 적을 뿐 아니라 피부의 카포지육종 치료에 효과가 입증되어 이식 후 발생한 종양에 사용할 수 있습니다. 그러나 수술초기 창상치유가 늦어지는 단점이 있습니다.
기 전: IL-2 수용체를 차단함으로서 T림프구의 활성화를 억제하고 결국 급성 거부반응을 예방하는 효과를 나타냅니다. 이들 단클론 항체는 유전공학을 이용해 인체와 유사한 구조로 만들어져서 비교적 부작용이 적고 안전합니다.
이들 약제는 이식 전부터 사용하여서 유도 면역제로서의 역할을 합니다.
동물을 이용해 만든 단클론 항체로서 동물의 이종단백 때문에 많은 부작용이 나타났습니다. OKT3는 거부반응 예방을 위한 약제가 아니고, 이미 발생한 거부반응의 치료제로 많이 사용되었는데, 최근 여러가지 부작용과 OKT3의 이종감작에 의한 항체형성이 높아서 사용이 격감하였습니다.
기 전: B림프구를 선택적으로 억제하는 단클론 항체로서 이식 전 후에 사용하여 기증자 조직에 선택적인 항체형성을 예방하고, 이식후 림프증식질환을 치료하기 위해서도 사용합니다.
거부반응이란?
거부반응은 이식된 장기가 수혜자의 몸 속에서 자리를 잡지 못하고 남의 것으로 인식되어 수혜자의 면역체계에 의해 거부되는 과정입니다. 처음 이식한 장기는 수혜자의 면역세포가 이식 장기의 항원을 자기 것이 아니라고 인식하는 데까지 시간이 걸리지만, 같은 기증자로부터 두 번째 이식 시에는 과거에 인식했던 항원이기 때문에 항원인식 기간이 짧아집니다. 만일 수혜자의 체내에 이미 같은 항원에 대해 항체가 생겨있는 경우라면 항원-항체 반응이 신속히 일어나서 초급성 거부반응을 일으킵니다.
이와같은 거부반응은 요약하면 T세포에 의한 세포성 면역 과정을 통해서 거부되거나, 아니면 이미 형성되어 있는 항체에 의해 체액성 면역반응을 통해 일어납니다.
그리고 일반적인 장기이식에서는 수혜자가 이식 장기를 거부하지만, 골수이식이나 면역 세포를 이식할 경우는 이식해준 면역 세포들이 수혜자의 면역계를 거부해서 속담처럼 굴러온 돌이 박힌 돌을 빼내는 격이 됩니다. 이것을 이식편 대 숙주 거부반응 (graft-versus-host rejection) 이라고 합니다.
거부반응을 예방하기 위해서는 이식 후 적절한 면역억제 상태를 유지해야 하고, 이식 전에 기증자와 수혜자의 교차검사를 통해 사전에 거부반응을 일으킬 수 있는 조건을 피하는 것이 좋습니다. 면역상태의 유지를 위해 꼭 필요한 것이 면역억제제의 규칙적이고 정확한 복용입니다. 또한 일부 면역억제제는 신장독성이 강해서 약물의 농도를 적당하게 유지하는 것이 중요하기 때문에 혈중농도를 수시로 확인해서 사용해야 합니다. 신장의 경우는 특히 조직적합항원의 공유정도가 이식 후 성적과 직접 관계되므로 가능하면 많은 항원을 서로 공유하는 것이 좋습니다. 이 때문에 가족간의 이식이 선호되고 있습니다.
뇌사자 이식의 경우도 기증자가 생기면 국립 장기이식 관리센터에서 전국의 대기자중 6개 항원 모두가 일치하는 대기자에게 먼저 장기를 배정하는 이유가 여기에 있습니다.
거부반응의 진단은 임상적인 소견이나 검사소견에 따라 의심할 수 있으나 확진은 이식한 장기에 대한 조직생검에 의합니다. 임상적으로 신장이식후에 거부반응이 발생했더라도 즉각 알아차리기가 힘든 경우가 많습니다. 왜냐하면 거부반응자체가 면역반응에 의해 점진적으로 진행되기 때문입니다. 그러나 일반적으로 급성거부반응인 경우 이식 후 6개월 이내, 특히 3개월 이내에 발생하는 것이 대부분이기 때문에 이 기간 동안에는 특히 주의를 해서 관찰해야 합니다.
우선 면역체계의 세포들이 이물인 장기에 대해 반응을 일으키기 시작한 것이기 때문에 전신 염증반응 소견, 즉 열이 나거나, 근육통, 오한과 몸살끼 등이 있을 수 있고, 잘 나오던 소변의 양이 줄면서 몸무게가 늘어나고, 혈압이 상승하기도 합니다. 혈청 크레아티닌 치가 지난번 검사 때보다 상승하고, 이식한 부위가 부풀어 오를 수 있고, 누르면 통증이 있을 수 있습니다.
문제는 이와 같은 전형적인 거부반응의 소견이 최근 사용하고 있는 면역억제제의 효능 때문에 뚜렷이 나타나지 않는 경우가 많다는 것입니다. 따라서 본인도, 의료진도 모르게 경미한 급성 거부반응이 진행되다가 이미 사용 중인 면역억제제에 의해 적당히 조절되어 넘어가는 경우가 많습니다. 일부 이식센터에서는 이를 확인하기 위해 장기이식 후 일정한 시간 간격으로 조직검사를 실시하여 면역세포의 침윤 등을 확인하여 치료하기도 합니다. 왜냐하면 이런 경미한 급성 거부반응(잠재성 거부반응)이 반복 진행시 만성 이식신 기능소실의 원인이 되기 때문입니다.
임상적으로 거부반응을 확진할 수는 없습니다. 따라서 이식신에 대한 조직검사를 실시해서 이식신의 혈관의 변화, 사구체와 세뇨관, 간질조직의 변화와 면역세포의 종류, 침윤 정도 등으로 거부반응을 진단합니다. 급성 거부반응시 조직검사는 반드시 약물 과다투여에 의한 이식 신 독성 및 세뇨관 괴사와 감별해야 합니다. 또 만성 거부반응의 진단을 위한 생검 시는 환자가 원래 가지고 있던 원발(성) 신질환의 재발과 구별해야 합니다.
요즘은 초음파 하에 미세침을 이용한 흡인생검이 시행되고 있어서 과거보다 생검으로 인한 합병증은 많이 줄었습니다.
여러가지 영상매체(신주사(renal scan), 초음파검사, 핵 자기공명검사 등)를 이용한 거부반응의 진단이 시도되고 있으나 확진은 어려운 실정입니다. 거부반응 진행시 혈중 또는 소변 중에 나오는 여러가지 신호전달 물질이나 대사산물을 측정해서 거부반응을 진단하려 하지만 거부반응을 의심할 수 있으나 확진하기는 곤란합니다.
거부반응의 종류
일반적으로 거부반응을 초급성, 급성, 만성 거부반응의 세 가지로 분류하는데, 그 진단은 발생시기에 따른 것이 아니고, 이식한 조직에 어떤 세포가 작용하여 어떤 면역기전으로 어떤 조직변화를 일으켰느냐에 따라 이름지어집니다.
초급성 거부반응은 이미 수혜자의 체내에 기증자의 항원에 대한 항체가 형성되어 있는 경우에 발생합니다. 즉 기증자의 HLA 항원, 혈액형 ABO 항원에 대한 항체가 이식 전부터 있었다는 의미입니다. 이런 상태에서는 수혜자의 항체가 기증자의 이식신의 혈관 내피세포를 공격하여 급속히 세포파괴를 일으키고, 세뇨관 괴사, 미세한 혈관의 혈전형성, 염증세포의 침윤 등이 일어납니다.
이런 초급성 거부반응은 이식수술 현장에서 수술자들에 의해 확인이 가능하며, 극히 소수에서 혈장반출이나 항 혈액응고제 투여로 기능이 돌아오기도 하나 대부분은 실망스런 결과를 나타냅니다. 특별한 약물치료제가 없기 때문에 수술장에서 또는 수술 직후 이식신을 절제해야 하는 경우가 대부분입니다.
이런 치명적인 결과를 예방하기 위해 수술 전에 수혜자와 기증자 사이의 세포독성 항체검사를 철저히 하지만, 실제 임상에서는 이런 교차검사에서 음성인 경우에도 초급성 거부반응이 발생함을 볼 수 있습니다. HLA 교차검사와 함께 혈액형 ABO 항원에 대한 검사도 반드시 동반되어야 합니다.
대부분의 급성 거부반응은 이식된 기증자의 항원이 수혜자의 면역체계에 의해 인식될 때까지 수일이상 걸리고, 만일 면역억제제를 사용하는 경우에는 그 기간이 다양하게 나타날 수 있습니다.
특히 사이클로스포린이나 타크로리무스를 사용하는 수혜자들에게는 전형적인 급성 거부반응의 양상이 나타나지 않고 약간의 혈청 크레아치닌 치의 증가만 있는 경우도 있습니다.
급성 거부반응은 이식 장기의 항원을 수혜자의 면역세포가 인지해서 세포독성 반응을 일으키게 되는데, 이 과정은 현재 개발된 약물로서 예방하거나 치료하기도 합니다. 과거에 사용하던 아자치오프린이나 스테로이드가 부작용이 많이 동반되기 때문에 1980년대 초부터는 사이클로스포린과 이어서 개발된 타크로리무스가 장기이식 거부반응 억제를 위해 널리 사용되고 있습니다. 이 두 약제를 통해 급성거부반응의 발생은 과거보다 반 이하로 감소되었습니다. 문제는 두 약제 모두 신독성이 있기 때문에 혈중 약물농도를 잘 조절하여 면역억제 기능은 최대화하고, 부작용은 최소화 하는 방향으로 치료해야 합니다.
이를 위해 약물의 최저 혈중농도를 측정하는데 측정시간은 약 투여 후 12시간이 지나기 전에 측정하여 그 농도에 따라 약의 용량을 조절하여 줍니다. 사이클로스포린의 경우는 약제투여 후 2시간이 지난 후의 약물농도를 측정하여 일정하게 유지하는 것이 약의 효과를 극대화 할 수 있다고 하나 환자들이 실제로 검사하는데 애로가 많습니다.
급성 거부반응의 예방을 위해 이식 전에 유도면역요법을 하기도 합니다. 이식초기 항 임파구 글로부린을 투여하여 수혜자 체내에 면역세포들을 억제시켜 주는 방법입니다. 이렇게 하면 뇌사자 장기이식 후 신장의 기능이 어느 정도 돌아올 때까지 신독성이 강한 사이클로스포린이나 타크로리무스의 사용을 연기할 수 있습니다. 일단 발생한 급성 거부반응에 대해서는 과거부터 시행해 온 스테로이드 충격요법(대량의 스테로이드를 주사)이나, CNI의 종류 변경, 최근에는 리라피마이신(rapamycin) 사용 등을 시도하고 있습니다. 일차적으로 스테로이드 충격요법을 시행하고 이런 치료에 반응이 없을 경우에 면역억제제의 변경을 시도합니다.
장기적으로 볼 때 급성 거부반응을 경험한 수혜자가 그렇지 않은 수혜자에 비해 이식신의 기능유지나 생존이 떨어지는 것으로 보고되고 있어서 거부반응의 예방이나 치료가 중요합니다.
단백뇨가 발생하고 혈압이 서서히 증가해서 조절이 되지 않으며, 신장기능이 떨어지는 환자가 이식 후 생존기간이 늘어나면서 증가합니다. 이것은 이식신의 만성 거부반응 소견에 해당합니다. 그러나 급성 거부반응에 비해 임상소견은 거의 없습니다.
만성 거부반응은 장기생존자의 이식신 소실 원인중의 하나입니다. 만성 거부반응을 일으키는 위험인자로는 반복적인 급성 거부반응의 발생으로 인한 면역학적인 기전 외에도 허혈손상, 거대세포 바이러스 감염, 고혈압, 사구체 과부하 등 비면역학적인 기전이 작용합니다. 일단 이식신에 혈관염이 발생하고 간질조직에 섬유화가 발생하면, 신장의 기능이 점차 떨어지고 이를 보상하기 위해 남아있던 조직들이 무리하게 일하다가, 결국은 전체 신장의 기능이 떨어지게 되는 것입니다.
실제로 과거에는 신장이식 후 어떻게 하면 면역억제제를 적절하게 사용해서 급성 거부반응을 줄일까 하는 문제에 관심이 집중되었지만, 이제는 이식 후 장기생존자들의 이식신이 어떻게 변하는가에 관심이 집중되어 있습니다. 장기생존자 중에서 혈청 크레아티닌 치가 증가하면서 단백뇨가 발생하는 소견을 발견했을 때는 이미 해부학적으로 신장의 사구체나 세뇨관에 변화가 많이 진행되어 치료가 불가능한 경우가 많습니다.
신이식후 장기생존자들의 이식 신 기능소실 원인을 살펴보면 심장병이나 암으로 인해 기능을 하는 이식 신을 가지고 사망하는 경우, 또는 만성 이식 신병증(chronic allograft nephropathy) 과 이식 신 사구체병증(transplant glomerulopathy) 등이 있습니다.
불행하게도 세 가지의 거부반응 중 급성 거부반응만 임상에서 치료의 대상이 됩니다. 그리고 거부반응의 기전 중 세포 매개성 거부반응일 때 약의 효과가 좋습니다. 만성 거부반응은 치료에 반응하는 경우가 드물기 때문에 대량의 면역억제제를 투여하는 것은 무모합니다.
가장 보편적인 치료는 대량의 스테로이드를 이용한 충격요법이고 그외에도 다클론 항림프구 항체, 단클론 항림프구 항체, 혈장반출법 등이 이용됩니다. 때로는 사이클로스포린과 타크로리무스를 서로 바꾸어 사용하기도 합니다.
스테로이드 충격요법에는 250mg~500 mg 의 메틸 프레드니소론을 3일간 투여하고 점차 감량합니다. 다클론 항체에 속하는 ATG(AtgamR), ALG (thymoglobR)등은 림프구나 흉선세포를 말이나 토끼에 주사하여 얻어진 항체를 사용하는 것으로 국내에서도 사용이 가능합니다.
OKT3로 알려진 단클론항체는 CD3 라는 표면항원을 가진 T림프구를 쥐에 주사하여 얻은 항체로서 1차 또는 타 구조요법에 반응이 없을 때 사용 가능합니다. 그러나 고열, 오한 등 부작용이 심하고, 바이러스 감염과 이종 감작에 의한 OKT3 항체형성이 문제가 되어 최근에는 거의 사용되지 않고 있습니다.
사이클로스포린의 약물농도를 낮추는 약제 중에는 딜란틴(dilantin), 페노바비탈(phenobarbital), 테그레톨(tegretol), 박트림(bactrim), 리팜핌(rifampin), 이소니아지드(isoniazid) 등이 있고, 높이는 약제는 베라파밀(verapamil), 딜티아젬(diltiazem), 케토코나졸(ketoconazole), 에리스로마이신(erythromycin), 시메타딘(cimetidine), 암포테리신 B(amphotericin B) 등이 있습니다. 이들 대부분이 면역억제 치료 중에 사용가능한 약제이기 때문에 상호작용을 감안해서 약을 증량 또는 감량해서 사용해야 합니다.
수혜자가 임신이나 수혈, 또는 이전에 장기이식을 받았던 경우는 동종항원에 감작이 되어 항체가 형성됩니다. 이 항체의 검출빈도는 임신이나 수혈, 이식의 횟수에 따라 증가합니다. 이런 환자는 이식후 항체매개성 거부반응을 일으킬 확률이 높아서 이식전에 수혜자의 체내에 동종항체의 정도를 확인해야 합니다.
장기이식을 해서 이식조직의 항원이 몸 속에 들어와도 깨닫지 못하는 수혜자가 있는데 이런 경우는 서로 다른조직들이 한 몸 속에 공존하며 살아가는 것입니다. 이런 상황을 면역치료에 이용하기 위해 장기이식 전에 기증자의 골수를 수혜자에게 이식하여 수혜자 몸 안의 면역세포들이 이후 이식된 장기의 항원을 남의 것으로 인식하지 못하게 하는 것입니다.
면역치료의 목적이 이식 장기의 항원을 인식하지 못하게 하도록 면역체계를 억제하는 것입니다. 따라서 이상적으로는 수혜자가 기증조직에 대해 내성을 갖게 해주는 면역관용 상태를 만들거나, 외부 이식 항원에 반응을 하지 않도록 해주는 면역무반응 상태를 만들어 주는 것입니다.
기증자 항원을 반복적으로 수혜자에게 노출시켜서 자기것인 것처럼 인식하게 해주는 탈감작법, 기증자의 골수세포를 함께 이식해주어 수혜자 체내에 기증자와 수혜자 면역세포가 공존하게 하여 기증자의 항원을 인지하지 못하게 하는 방법, 기증자의 T세포를 모두 파괴시키는 방법, T세포수용체와 항원이 결합할 때 보조자극신호 체계의 차단으로 제1차 신호만 전달받은 T세포가 무반응 상태로 빠지게하는 등의 이론적인 방법은 가능하고 일부는 임상 적용중에 있습니다.
