환아는 정상기능을 갖는 망막의 막대세포와 원뿔세포가 존재하지 않아 망막전위도검사에서 원뿔세포반응과 막대세포반응이 모두 소실되어 있으며, 출생 시 혹은 출생 직후부터 시작된 심한 시력 소실 혹은 실명, 눈떨림, 방황주시, 느리고 완만한 동공반사, 망막 색소 변성 등의 증상을 보입니다.
시각적 자극에 대한 반응의 감소가 첫 증상으로 나타나며, 손으로 눈을 찌르는 증상을 흔히 보이고, 이로 인해 안구함몰을 유발하기도 합니다. 그 외 증상들로 사시, 눈떨림, 눈부심, 백내장, 원추각막 등이 있을 수 있고, 일부 환아에서는 청력소실, 정신지연, 발달지연이 동반되기도 합니다.
중추신경계 기형은 36-68%에서 동반되며 뇌량 무형성증(corpus callosal agenesis)이 가장 많이 발생되고 그 외 대이랑(macrogyria), 다왜소이랑(polymicrogyria)과 같은 이랑(gyrus)이상, 후두부 척수뇌막류 및 뇌류, 수도폐쇄(aqueductal stenosis), 요천추부수막류 및 이분척추 등이 발생됩니다.
전신기형은 47-65%에서 동반되는데, 이중 안면기형으로 안면혈관종, 귀의 형성부전, 구순, 구개열, 소구증(microstomia), 두 개 안면골 형성부전증(craniofacial dysostosis), 눈의 발달 이상으로 백내장, 각막경화(sclerocornea), 망막발육부전(retinal dysgenesis) 등이 발생할 수 있습니다. 심혈관계 기형으로는 심실중격결손, 동맥관개존증, 대동맥축착, 우심증, 단심실, 비뇨생식기계 기형으로 다낭성신, 수신증, 잠재고환, 외성기의 발생부전 등이 발생할 수 있습니다. 이외에도 다지증, 합지증, 유문협착증, 선천성 횡경막 탈장, Meckel 게실, 선천성풍진증후군, 코넬리아 드 랑게 증후군(Cornelia de Langes syndrome), 클리펠-페일 증후군(Klippel-Feil syndrome) 등이 동반될 수 있다고 합니다.
유전자 이상에 의한 질환으로, 40~50%의 환자에서 유전자의 돌연변이가 발견됩니다. 알려진 12가지 유전자 이상 중 상염색체 열성으로 유전하는 돌연변이가 11가지(GUCY2D, RPE65, SPATA7, AIPL1, LCA5, RPGRIP1, CRB1, CEP290, IMPDH1, RD3, RDH12)이며, 드물게 상염색체 우성으로 유전하는 경우(CRX)도 있습니다.
망막전위도검사가 필수적이며, 망막의 기능을 평가하여 반응이 거의 없을 때 망막의 원뿔세포와 막대세포반응이 모두 소실되었음을 의미합니다.


안저소견은 매우 다양합니다. 정상 안저소견부터, 황색망막반점, 후추소금안저, 희점망막염 안저, 대리석 문양안저, 맥락망막위축, 황반결손 등의 다양한 소견이 보고되어 있습니다. 안저소견은 연령이 증가함에 따라 변화할 수 있는데 초기에는 정상으로 보이다가 시간이 지나면 망막세포상피의 변화가 관찰되기도 합니다.
의심되는 환아에 대해서 유전자 돌연변이 분석을 시행해볼 수 있습니다. 또한 임상 증상에 따라 어떤 유전자 검사를 먼저 해보는게 도움이 될지 선택할 수도 있습니다.
유전자 돌연변이에 의한 유전적 질환으로 증상에 대한 보조적인 치료를 시행합니다. 또한 환아 가족들에게 유전상담을 시행하는 것이 도움이 될 수 있습니다.

뇌구멍증의 증상으로는 성장지연, 발달지연, 경직반마비, 근육긴장저하, 발작, 종종 영아연축과 대두증 또는 소두증을 포함합니다. 뇌구멍증이 있는 경우 언어발달이 결여되거나 지연되고, 간질, 수두증, 경직구축과 지적장애를 가질 수 있습니다.
뇌구멍증을 가진 아동들의 예후는 낭 또는 공간의 범위와 위치에 따라 변화됩니다. 이 질환을 가진 일부 환아들은 단순하게 경미한 신경학적 문제만 있고 정상 지능을 보일 수도 있습니다. 반면에 다른 경우에서는 심각한 장애를 가질 수 있으며, 20대가 되기 전에 사망할 수 있습니다.
뇌구멍증의 원인은 매우 다양합니다. 뇌 조직의 파괴 또는 뇌 발달의 결여로 나타날 수 있으며, 종종 원인을 알 수 없습니다.
뇌구멍증의 발견은 때때로 아동의 두개골에서 투과조명법(Transillumination)으로 통해 의심되는데, 정확한 진단은 컴퓨터단층촬영, 자기공명영상촬영 또는 뇌초음파를 통해 확진됩니다.
치료는 물리치료, 발작을 위한 약물치료와 뇌의 과도한 뇌척수액을 제거하기 위해 션트술 같은 수술적 처치를 할 수 있습니다.

시트룰린혈증(1형)은 argininosuccinate synthethase 라는 효소가 결핍되어 발생하는 유전질환입니다. 단백질의 대사산물인 질소에 의해 발생하는 암모니아를 간에서 요소로 합성하는 과정에 argininosuccinate synthethase 라는 효소가 결핍되면 고암모니아혈증과 고시트룰린혈증(citrullinemia)이 초래되고 아르기닌(arginine) 결핍이 동반됩니다. 이런 경우 심한 구토, 보챔, 기면, 발달지연이 동반됩니다.
진단은 고암모니아, 고시트룰린혈증을 증명함으로 가능하고 ASS1 유전자분석으로 확진이 가능합니다.
치료는 급성기에는 혈액투석으로 암모니아농도를 낮추고 장기적으로는 저단백식이와 아르기닌투여, 암모니아 전구물질을 소변으로 배설시킬 수 있는 안식향산나트륨(sodium benzoate), 페닐부티레이트(phenylbutyrate)를 투여합니다. 또한 간이식으로 완치될 수 있습니다. 예후는 고암모니아혈증에 의한 뇌손상을 예방하는데 달려 있습니다.

출생 시에는 정상으로 보이나 신생아기에 주로 수유 곤란, 기면, 구토, 보챔 등의 증상으로 시작되어 신생아 패혈증으로 진단되는 경우도 있습니다. 빈호흡, 호흡 부전, 혼수 등의 급성 증상으로 진행되어 치료하지 않을 경우 사망에 이를 수 있습니다.


영아기에는 증상이 보다 경미하여 식욕 부진, 구토, 기면, 발달 지연, 행동 이상, 간비대로 나타납니다. 소아기, 성인기에는 만성 신경학적 증상으로 학습 장애, 정신 지체, 행동 장애, 혼미, 보챔, 구토 등이 나타납니다. 감염, 마취 등의 스트레스 상황에서는 급성 뇌증으로 구토, 두통, 의식의 변화를 보이고 신경학적 결손이 나타나기도 합니다.
아직 기능을 하는 효소 활성도에 의해 다양한 증상을 보이는데 간비대, 간효소치의 증가로 인해 간 질환으로 오인되기도 합니다. 반복되는 고암모니아혈증으로 구토, 기면, 두통, 진전, 경련, 운동실조가 나타나고 정신 지체가 동반되며 뇌 영상 소견 상 대뇌 위축이 관찰됩니다. 때로는 뇌졸중이 동반되기도 합니다.
후기 발현 형은 일본에서 흔한데 이는 시트린(citrin)결핍에 의해 초래되며 고암모니아혈증과 고시트룰린혈증이 있습니다. 20세 정도까지 증상의 발현이 늦어질 수 있으며 언어 장애, 보챔, 불면증, 망상을 보이면 이상 행동, 정신증이 나타나기도 합니다. 콩, 배, 땅콩 등 아르기닌이 풍부한 식품을 선호하는 경향이 있습니다.
시트룰린혈증은 argininosuccinate synthethase(ASS)의 결핍에 의해 발생합니다. 상염색체 열성으로 유전되며 ASS1 유전자는 염색체 9번 장완 34.1 (9q34.1)에 위치하며 16개의 엑손(exon)으로 구성되어 있습니다. Argininosuccinate synthethase 시트룰린(citrulline)과 아스파르트산(aspartic acid)을 아르기노숙신산(argininosuccinic acid)으로 전환시킵니다. 따라서 이 효소가 결핍되면 고암모니아혈증과 고시트룰린혈증이 초래되고 아르기닌(arginine) 결핍이 동반됩니다. 돌연변이는 각 엑손(exon)에서 모두 발견되며 상당히 다양하게 보고되고 있는데, 한국인에서는 IVS6-2A>G, G324S 및 exon15에서의 67-bp insertion 돌연변이가 흔하게 발견됩니다.


유전양상은 상염색체 열성으로 유전되므로 어머니와 아버지는 보인자가 되며, 환아의 동생을 낳을 경우 1/4의 확률로 질환에 이환될 위험성을 가지며, 나머지 중 1/2은 부모와 같은 보인자가 됩니다.
혈중 암모니아와 아미노산 검사, 소변 유기산 검사를 시행하여 특징적인 소견을 확인할 수 있습니다.
가장 특징적인 소견인 고암모니아혈증이 심하게 나타나고 혈중 글루탐산염(glutamine), 알라닌(alanine), 아스파르트산(aspartic acid) 농도가 증가됩니다. 오로트산(Orotic acid)의 배설이 증가되며 혈중 시트룰린(citrulline) 농도가 증가되며 혈중 아르기닌(Arginine)이 감소됩니다. 산전 진단은 양수에서 시트룰린 농도를 측정하거나 양수, 융모막 세포에서 효소 활성도를 측정합니다. ASS1 유전자 돌연변이 검사로 확진할 수 있으며 산전 진단도 가능합니다.
효과적인 치료를 위해서는 정확한 진단이 필요하며, 비가역적인 뇌손상이 오기 전에 가능하면 신속히 고암모니아혈증에 대해 즉시 적극적인 치료를 시행해야 합니다. 영아기에 급성 고암모니아혈증이 발현하면 단백질의 섭취를 중지하고 수분과 전해질, 포도당을 보충합니다.
약물 치료로 요소 회로에 충분한 오르니틴(ornithine)을 공급하기 위해 아르기닌(arginine)을 투여하고, 질소 노폐물의 배설을 위해 안식향산 나트륨(sodium benzoate)와 소디움 페닐아세테이트(sodium phenylacetate)를 투여합니다.
아르기닌은 아르기나아제(arginase) 결핍을 제외한 모든 요소 회로 대사 장애에 효과적이며 시트룰린혈증 때 특히 효과적입니다. 혈장 아르기닌을 50-200 μmol/L로 유지시키는 것을 목표로 합니다.
안식향산염은 글리신(glycine)과 결합하여 마뇨산(hippurate)를 형성하여 소변으로 배설되며, 보통 250 mg/kg/일의 용량으로 투여하나 급성 응급 상황에서는 500 mg/kg/일로 투여합니다. 주된 부작용은 오심, 구토, 보챔 등입니다.
페닐 아세트산(Phenylacetate)는 글루타민(glutamine)과 결합하여 페닐 아세틸 글루타민(phenylacetylglutamine)을 형성하여 소변으로 배설됩니다. 이들 약제는 고삼투압성이므로 정맥 주사 시 10% 포도당 30 ml/kg 정도에 희석해서 투여합니다.
페닐부티레이트(Phenylbutyrate)는 간에서 페닐아세트산(phenylacetate)으로 산화되어 글루타민(glutamine)과 결합하여 페닐 아세틸 글루타민(phenylacetylglutamine)으로 소변으로 배설됩니다.
뇌부종에 대해 만니톨(mannitol)을 투여하면 이뇨 효과로 질소 노폐물의 배설이 촉진됩니다. 그밖에 구연산(citrate)은 크레브스(Krebs) 회로의 중간 대사물을 공급하는데 식후 암모니아 상승을 억제하여 아르기노 숙신뇨증(argininosuccinic aciduria)의 치료에 유용한 것으로 알려져 있습니다.
경련을 하는 환자에게 항경련제를 투여할 수 있는데 오르필(성분명: sodium valproate)은 투여해서는 안됩니다.
급성기에 가장 효과적인 방법은 혈액투석이며 교환수혈은 효과적이지 않습니다. 복막투석은 나이든 영아나 소아, 성인에게 효과적이며 신생아에서는 만족스럽지 못합니다.
장기적인 치료로 아르기닌 400-700 mg/kg, 안식향산 나트륨(sodium benzoate) 250-500 mg/kg/일, 뷔페닐(성분명 : sodium phenylbutyrate) 450-600 mg/kg를 투여합니다. 대부분의 환자들은 저단백 식이를 해야 하며 성장이 빠른 초기 영아기에는 단백량을 >2 g/kg/일, 학동 전기에는 1.2-1.5 g/kg/일, 후기 소아기에는 0.8-1 g/kg/일, 사춘기 이후에는 0.5 g/kg/일 이하로 제한합니다.
예후는 신생아기에 증상이 나타나는 경우는 나쁘지만, 일단 신생아기가 지나면 95% 이상에서 장기적으로 생존합니다. 후유증으로 지능저하가 심하여 12%에서만 IQ가 70 이상이며, 고암모니아혈증 기간이 길어질수록 IQ는 낮고, CT상 이상소견이 나타날 가능성이 높은 것으로 알려져 있습니다. 그밖에 뇌성마비, 간질, 시력장애 등의 후유증이 발생할 수 있습니다.