취약 X 증후군(fragile X syndrome)은 다운 증후군(Down syndrome) 다음으로 가장 흔한 정신지체의 원인이며, 정신지체를 일으키는 가장 흔한 유전성 질환입니다.취약 X 증후군은 비교적 흔한 질환으로 남자에서는 4,000-9,000명당 1명꼴로, 여자에서는 6,000-8,000명당 1명꼴로 발생하며, 정신지체 환자에서 남자 중 5.9%, 여자 중 0.3%를 차지하는 것으로 알려져 있습니다.
1943년 Martin과 Bell이 X 염색체와 연관되어 보이는 정신 지체를 보이는 환자 가계를 처음으로 보고한 이후, X 염색체와 관련된 정신지체는 Martin-Bell 증후군으로 불려져 왔습니다. 이후, 1969년 Lubs는 X 염색체와 관련된 정신지체 가계에서 정신지체아의 핵형분석을 시행하여 취약 X 염색체를 처음으로 기술하였습니다. 즉, 정신지체를 보이는 남성과 몇 명의 여성 보인자(carrier)에서 X 염색체의 장완(long arm)에 취약한 부위(fragile site)가 존재하는 것을 보고하였습니다. 또한 Turner 등은 내분비학적인 이상 없이 거대 고환증(macro-orchidism)이 있는 경우를 보고하였습니다. 그러나 취약 X 염색체가 나타나는 실험(배양) 조건이 불분명하였는데, 1997년 Sutherland가 임파구를 엽산 결핍배지와 고농도의 티미딘(thymidine)이 첨가된 배양액으로 배양하였을 때 X 염색체 장완의 말단 부분(Xq 27.3)에 간극(gap)이 생기는 것이 관찰하였고 이것이 남성에서 X 염색체와 관련된 정신지체의 유전과 관계가 있다고 보고하였습니다.
취약 X 증후군 시 나타나는 정신지체의 정도는 다양하나 대개 중등도에서 중증의 정신지체를 보이며 IQ는 30-55 정도입니다. 하지만 어떤 때에는 아주 경미한 정신지체에서부터 정상 IQ의 가장 낮은 수준을 보이기도 합니다. 이환된 남자 아이는 대부분 정신지체를 나타내나, 여자 아이의 경우 단지 1/3 내지 1/2에서 유의한 지능 장애를 보이며, 나머지는 정상지능이거나 학습 장애만을 가집니다.
또한, 손을 퍼덕거리거나 물어 뜯는 행동이 60%에서 보일 수 있고, 90%에서는 눈을 제대로 맞추지 못합니다. 경증의 환아에서는 재잘거리는 대화(cluttered speech)를, 중등증의 환아에서는 짧게 반복적으로 말하는 모습을 보이며, 중증에서는 아예 말을 못하기도 합니다. 주의력 집중에도 문제를 보여 지나치게 활동적인(hyperactive) 모습을 보일 수 있습니다. 자극에 민감하여 심각한 행동문제를 야기하기도 합니다. 60%에서는 자폐증의 진단 기준에 맞는 양상을 보입니다. 완전한 돌연변이를 가진 여성의 30-50%에서는 IQ가 70 미만이고, 50-70%에서는 IQ가 85 미만입니다.
종종 특이한 신체 양상을 나타내는데, 넓은 이마, 긴 얼굴, 악전돌증, 돌출된 큰 귀, 비대고환 등이 알려져 있습니다. 그러나 신체증후는 특정적이지도 일정하지도 않고 대개 아동기를 지나서 나타나게 됩니다. 따라서, 유년기 초기에는 대두(macrocephaly)를 보이지만, 악전돌증(prognathism)의 경우에는 사춘기 이후에 발견되는 경우가 대부분입니다. 콧등이 두꺼워져서 꼬끝(nasal tip)까지 두꺼워지거나, 부드러운 연골을 보이면서 큰귀를 보이거나, 홍채가 창백한 푸른 색이거나, 내측 눈구석 주름(epicanthal fold)을 보이거나, 치아가 밀집되어 보이기도 합니다.
보인자 여성(premutation carrier) 및 보인자 남성의 경우, 정신지체는 없으나 신경퇴행성 이상으로서 진전/운동실조 증후군(tremor/ataxia syndrome)을 나타낼 수 있습니다.
또한 보인자 여성의 경우 40세 이전에 폐경이 되는 조기 폐경을 나타낼 수 있는 것으로 보고되고 있습니다. 정상 여성의 경우에는 50세 전후해서 폐경이 일어납니다. 그리고 취약 X 증후군에 이환된 여성의 경우에는 정신 지체가 발생할 수 있으나, 조기 폐경이 발생하지는 않습니다.
드물게는 안구진탕(nystagmus), 사시(strabismus), 간질(epilepsy), 근시(myopia), 근육긴장저하, 과신전되는 손가락, 약한 피부이완증(cutis laxa), 사경, 오목 가슴(pectus excavatum), 척추뒤옆굽음증(kyphoscoliosis), 평발, 점막 하 입천장갈림증(cleft palate), 승모판 탈출(mitral valve prolapse), 대동맥 확장(aortic dilatation) 등이 동반될 수 있습니다.
여성 보인자에서는 불안 장애, MRI 상 이상소견을 보일 수 있습니다. 남자 보인자의 경우에도 나이가 증가됨에 따라 증가되는 불안장애, 일의 수행 능력이 떨어지기도 하고, 노인의 일부에서는 소뇌성 떨림(cerebellar tremor)를 보이기도 합니다.
취약 X 증후군을 일으키는 원인 유전자는 X 염색체에 존재합니다. 취약 X 증후군의 유전양식은 매우 특이합니다. 보인자 남성의 경우 그 딸에게 변이된 유전자를 전달하게 됩니다. 그러나 그 딸은 정신지체에 이환되지 않습니다. 반면 그 딸이 변이된 유전자를 전달한 자식들(보인자 남성의 외손자)의 경우 정신지체가 나타낼 수 있습니다. 그리고 정신 지체가 나타날 가능성은 변이된 유전자가 유전되는 세대의 수가 증가할수록 높아진다는 것입니다.과거, 이러한 취약 X 증후군의 유전 양식은 일반적인 멘델의 유전법칙에 의해서는 설명이 되지 않았습니다. 그러나 취약 X 증후군을 일으키는 원인 유전자가 발견되고 환자 및 보인자에서 해당 유전자의 변이 양상이 밝혀지게 되면서, 현재에는 이러한 특이 유전 양상을 이해할 수 있게 되었습니다.
1991년 이 질환의 원인 유전자인 FMR(familial mental retardation)1 유전자가 밝혀지게 되었고, X 염색체의 장완(Xq27.3 위치)에 존재합니다. 그리고 이 유전자가 위치하는 부위가 환자의 염색체 검사에서 나타나는 취약 X 염색체의 간극 부위에 해당합니다.
이 유전자의 앞 부분에는 3염기 (CGG)의 반복부위가 존재하며, 이 반복 부위의 양상이 환자, 보인자 및 정상인에서 다름이 밝혀지게 되었습니다. 취약 X 증후군의 발현은 이 3염기 반복부위의 팽창에 기인하는 것으로 알려져 있습니다. 정상인에서 이 3염기의 반복횟수는 평균 30회 정도(6-54회)입니다. 남성 보인자와 여성 보인자에서는 반복횟수가 증가하여 43-200회가 되며 (초기 변이, premutation), 환자인 경우 200회보다 크게(완전 변이, full mutation) 됩니다.
유전자가 초기 변이(premutation)에서 완전 변이(full mutation)로 팽창하는 것은 여성 보인자에서 자손으로 유전될 때에만 발생합니다. 이는 보인자 남성의 딸인 경우 취약 X 증후군에 의한 정신지체가 나타날 위험성이 전혀 없다는 임상적 관찰을 뒷받침해 줍니다.
3염기 반복횟수가 많은 초기 변이일수록 완전 변이로 증폭될 가능성, 즉 질환이 발현될, 정신지체가 나타날 가능성이 높습니다. 3염기의 반복횟수가 70회 미만이면 다음 세대에서 완전 변이로 증폭될 확률이 20% 미만이나, 80회 이상이면 완전 변이로 증폭될 확를이 80% 이상입니다.
유전자가 완전 변이로 증폭되면, 유전자가 불활성화(inactivation)되어서 해당 단백질이 생산되지 못하여 증상 즉 정신지체가 나타나게 됩니다.
취약 X 증후군의 진단은 과거에는 염색체 검사(세포유전학적 검사)에 의하였으나, 현재는 DNA 검사(분자유전학적 검사)가 진단에 주로 사용되고 있습니다.
환자의 혈액(임파구)을 엽산 (folic acid)이 결핍된 조건에서 배양을 하였을 때 X 염색체 장완의 말단 부위 (Xq27.3)에 간극이 관찰됩니다. 이러한 형태의 X 염색체를 취약 X 염색체라고 부릅니다.
그리고 이러한 특수배지를 사용하여도 취약 X 염색체는 분석된 세포들 모두에서 나타나는 것이 아니고 50% 미만의 세포들에서만 나타나는 것으로 알려져 있습니다. 또한, 이환된 환자들에서 취약 X 염색체의 발견율이 검사실마다 차이를 보일 수 있습니다. 그러므로 취약 X 증후군 진단을 위한 염색체 검사는 경험이 많은 검사실에서 이루어져야 합니다. 즉, 염색체 검사로 취약 X 증후군을 진단할 때에는 가음성의 가능성을 염두에 두어야 합니다.
더욱이 최근 취약 X 증후군에서 나타나는 취약 염색체 부위(간극 부위)의 인접부위에 유사한 다른 질환들에 의한 염색체 취약 부위들이 존재하는 것으로 밝혀져 있어 더욱 진단을 어렵게 합니다. 그러므로 세포유전학적인 방법을 이용한 취약 X 증후군의 진단은 가음성 및 가양성의 가능성을 내재하고 있습니다. 그리고 대부분의 보인자들은 세포유전학적인 검사방법으로는 진단이 되지 않습니다.
취약 X 증후군의 분자유전학적 양상이 밝혀짐에 따라, 현재는 DNA 검사가 취약 X 증후군의 표준 진단 방법으로 사용되고 있습니다. 그러나 대상 환자에서 다운 증후군과 같은 정신지체의 다른 염색체 이상 여부를 확인하기 위하여 일반적인 염색체 검사(핵형분석)도 필히 행하여야 합니다. 현재 사용되고 있는 DNA 검사 방법으로는 중합효소 연쇄반응(PCR) 방법과 서던(Southern blot) 분석 방법이 있습니다. 환자의 혈액을 채혈하여 혈액에서 DNA를 추출하게 됩니다. 중합효소 연쇄반응 방법에서는 3염기 반복부위의 크기를 확인하여 보인자 및 정상 여부를 판정합니다. 초기 변이(premutation)인 경우 중합효소 연쇄반응 방법에 의해서 진단될 수 있으나, 완전 변이(full mutation)인 경우는 팽창된 유전자가 커서(반복 횟수가 많아서) 중합효소 연쇄반응 방법에 의해서는 진단되지 않을 수 있습니다. 중합효소 연쇄반응 방법은 소량의 검체에서 빠른 시일 내에 결과를 얻으며 노동력이 덜 소모된다는 임상적 유용성이 있으므로 취약 X 증후군이 의심되는 남성 환자에 있어서는 일차적인 조사 방법으로서 유용합니다.
서던 분석 방법은 완전 변이(full mutation) 여부를 정확히 진단할 수 있는 방법입니다. 그러나 분석에 인력과 시간이 소요된다는 단점이 있으며, 기술적인 숙련을 요합니다.
취약한 X 증후군 환자의 수명은 정상입니다. 성장 속도는 나이가 어렸을 때에는 약간 증가되고 운동 발달이 지연될 수 있습니다. 고환의 크기는 사춘기 이전에도 증가될 수 있으나 사춘기 이후에 본격적으로 커집니다.
취약 X 증후군의 근본적인 특수 치료법은 없습니다. 그러나 적절한 교육과 약물치료가 도움을 줄 수 있습니다.
