신약개발은 길고 복잡한 과정을 거치게 되며 많은 비용이 소모됩니다. 또한 인간에게 안전하고 유효성이 있는 약물을 개발하여야 합니다. 그러므로 신약개발의 중요한 목적은 신약의 유효성과 안전성을 평가하고 이에 대한 근거를 만들어 내는 것에 있습니다.
신약개발의 단계는 크게 세단계로 나눌 수 있습니다.
새로운 약물을 개발하여 전임상실험에서 효능과 안정성을 확인하게 되면, 직접 사람을 대상으로 임상시험을 수행하게 됩니다. 임상시험이란 사람을 직접 연구대상으로 하여 약물의 효능과 안전성을 평가하는 실험적연구를 말하며 주로 새로운 치료방법의 효과를 평가하고자 할 때 시행됩니다.
항암제의 안전성과 효능을 평가하는 항암제 임상시험의 종류는 다음과 같습니다.
표준항암제에 대하여 반응하지 않는 말기 암환자들을 대상으로 새로운 항암제를 투여하면서 첫째, 약물의 최대내약용량(maximum tolerated dose; MTD)확인, 둘째, 약물의 독성 파악, 셋째, 항암효과의 평가라는 세 가지 기본목적을 가지고 이루어 집니다.
제1상 임상시험의 수행결과를 근거로 새로운 항암제로 치료하고자 하는 적응증을 가진 암환자를 대상으로 효능의 크기를 평가하고 제1상 임상시험에서 파악된 안전성에 관한 정보를 재확인하는 과정입니다. 제2상 임상시험에서 항암제의 효능은 일반적으로 항암제에 대한 종양반응률의 정도로 평가합니다.
제3상 임상시험은 시판을 허가받기 위한 마지막 단계의 임상시험으로, 전 단계에서 파악된 항암제의 효능과 안전성에 관한 정보를 최종적으로 확인하기 위하여 암환자를 신약군과 표준항암제군(비교군)으로 무작위배정한 뒤 유효 약물용량, 치료효능 및 안전성 등을 최종 확인하는 비교임상시험의 형태로 수행됩니다. 제3상 임상시험에서 항암제의 효능은 생존률의 향상이나 생존기간의 연장 여부를 기준으로 합니다.
새로운 항암제의 시판이 허가된 후 장기간에 걸쳐 효능과 안전성에 관한 정보를 파악하는 연구로서, 시판 전 임상연구에서 파악되지 않았던 희귀한 부작용과 장기간의 복용으로 나타나는 유해반응, 임상시험 대상에서 제외되었던 소아, 노인, 임산부 등에서의 효능 및 유해반응, 다른 약물과의 상호작용 및 새로운 적응증의 발견 등을 주목적으로 이루어집니다.
임상시험실시의 기본원칙은 다음 각호와 같습니다.(식품의약품안정청, 2008, 의약품 임상시험 관리기준, 식품의약품안전청 고시 제2008-39호, 제1장 제3조)

전이란 암세포가 원발장기를 떠나 다른 장기로 가는 것을 말합니다. 암이 신체의 다른 부분으로 퍼지는 것은 크게 원발암에서 암조직이 성장하여 직접적으로 주위장기를 침윤하는 것과 멀리 있는 다른 장기로 혈관이나 림프관을 따라 원격전이를 하는 것입니다.
예를 들어 폐암의 경우, 암세포는 원발장기인 폐에서 생긴 것이나 직접적으로 흉막까지 침윤할 수 있으며 혈관과 림프관을 따라 뇌와 간, 뼈 등의 다른 장기로 퍼질 수 있습니다.
암의전이
암을 진단받을 때, 주위 장기로의 침윤 여부나 원격 전이 여부를 검사받습니다.또한 암의 치료 중이나 치료 후에 원발 장기에서의 재발이나 원격 장기로의 전이 여부를 정기적으로 검사받게 됩니다.원격 장기는 간, 폐, 뇌 또는 뼈로의 전이가 흔하며, 전이가 있으면, 원발암의 증상과는 다른 증상이 생기므로 새로운 증상과 징후의 변화를 잘 살펴야 합니다.

브루셀라증은 브루셀라 속 세균에 감염된 동물로부터 사람이 감염되어 발생하는 인수공통감염증입니다.
브루셀라증은 1887년 Bruce가 원인체인 Brucella melitensis라는 세균을 분리하여 밝혀지게 되었습니다. 동물을 다루는 특정 직업인에게 주로 발생하고 있는 직업병의 일종으로, 국내에서는 2000년 8월 전염병 예방법에 의해 3군 전염병으로 지정·관리되고 있으며, 소 브루셀라증은 제 2종 가축 전염병으로 관리되고 있습니다.
최근 국내에서 소 브루셀라증이 증가하고 있으며, 이와 더불어 사람 브루셀라증도 급격하게 증가하였습니다.




브루셀라 속에는 현재까지 7가지가 알려져 있습니다. 브루셀라균은 호기성 그람 음성 구간균이며, 세포 내에 존재합니다.
국내에서 감염을 일으키는 주된 브루셀라균은 B. abortus라는 것으로, 이 균은 햇빛, 이온화 방사선과 적당한 온도에 민감하며 끓이거나 저온 살균법에 의해 죽지만 냉동이나 건조에는 잘 견딥니다. 건조에 대한 저항은 브루셀라가 에어로졸(분말액체) 내에서 안정적이게 해주어 공기를 통한 전염을 촉진합니다.
브루셀라균은 염소나 양의 우유로 만든 치즈에서 2개월, 감염된 소변, 질 분비물 혹은 태반이나 태아 조직으로 만든 치즈에서 2개월, 감염된 소변, 질 분비물 혹은 태반이나 태아 조직에 의해 오염된 건조한 토양에서는 최소 6주간, 서늘하고 어두운 상태로 유지되는 축축한 토양이나 액체 거름에서는 적어도 6개월간 생존할 수 있습니다. 이 세균은 적당한 조건하에서 흔히 사용되는 소독제에 의해 쉽게 죽지만 저온에서 또는 다량의 유기체 오염이 있으면 훨씬 내성이 있습니다.




브루셀라증은 전 세계적으로 발생하고 있으며, 특히 지중해 연안, 중동, 인도 및 중남미 대륙에서 주로 발생하고 있습니다. 하지만 최근에는 몽골이나 카자흐스탄과 같은 중앙아시아 및 유럽의 일부 지역에서도 증가하고 있는 상황입니다.
국내에서는 2002년 경기도 파주에서 감염된 환자가 처음으로 보고된 이래 2003년 16명, 2004년 47명, 2005년 158명, 2006년 215명, 2007년 101명 그리고 2008년에 58명이 보고되어 총 596명이 보고되었습니다. 브루셀라균에 감염이 잘 되는 직업으로는 축산업자가 가장 많았으며, 수의사, 축산 부산물 처리자, 도축업자 그리고 인공수정사 등이 있습니다.



사람으로의 감염은 경구, 흡입, 결막이나 상처난 피부를 통해서 이루어질 수 있습니다. 외국에서는 저온살균하지 않은 우유나 생치즈, 버터 그리고 아이스크림 등이 가장 흔한 감염 경로이지만 국내에서는 이런 유제품에 의한 것보다는 직접 접촉에 의해서 전파되는 것으로 추정하고 있습니다. 국내에서, 사람에게 전파하는 브루셀라는 거의 대부분이 소에 의한 것입니다. 즉, 감염된 소에서 다양한 방법으로 분비되는 브루셀라균에 상처난 피부, 결막, 그리고 흡입 등의 직접적인 노출이 되어 브루셀라증이 생기는 것으로 추정하고 있습니다. 또한 미생물 검사실이나 실험실에서 부주의하게 검체를 다룰 경우 병원균을 흡입하게 되어 감염될 수도 있습니다.
브루셀라 유행 지역으로 여행하는 사람들도 감염될 수 있기 때문에 브루셀라 유행지역으로 여행하는 사람들은 각별히 주의를 기울여야 합니다. 하지만 사람에서 사람으로의 전염은 혈액이나 조직에 의해서 전염될 수는 있지만, 실제로는 극히 드물게 나타납니다.브루셀라증은 만성 세포 내 감염임에도 불구하고, 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염 환자 또는 다른 형태의 면역결핍 또는 면역 저하 환자에서 유병률이나 중증도의 증가에 대한 증거는 없습니다.산양 브루셀라균(B. melitensis)과 돼지 브루셀라균(B. suis)은 여러 나라에서 생화학 무기로 개발되어져 왔음이 알려져 있으며, 생물 테러 무기로 이용될 수 있습니다. 이러한 가능성은 갑작스럽고 설명되지 않는 유행 발생시에 고려되어야 합니다.




사람 브루셀라증의 임상 증상은 매우 다양한 것으로 알려져 있으며, 주된 임상 증상은 다음과 같습니다.



브루셀라증 치료를 받은 환자마다 치료의 반응이 다르며, 1주일 이내에 거의 모든 증상이 사라지는 경우도 있고, 오랫동안 만성적으로 지속되는 경우도 있습니다.
성공적인 치료 후에도 오랫동안 지속되는 임상 증상으로는 관절통과 만성피로가 가장 많으며, 일부에서 발열감, 두통, 안구통증, 체중감소, 어지럼증 등이 있습니다.

브루셀라증의 임상양상은 뚜렷이 식별되는 것이 아니기 때문에 진단은 브루셀라균에 감염된 동물에 노출력, 질환과 일치되는 임상양상과 이를 뒷받침하는 검사소견 등에 근거를 두어야 합니다.
혈중 간효소치와 빌리루빈 등이 상승할 수 있으나, 일반적으로 기본적인 생화학 검사는 정상 범위에 있습니다. 말초 백혈구 수는 대개 정상 또는 저하되어 있으며, 상대적 림프구증가증을 보입니다.
경한 빈혈이 관찰되기도 하며, 혈소판 감소증과 섬유소원 분해 산물의 상승을 동반한 범혈관응고증이 발생하기도 합니다. 체내에 염증이 있을 경우 적혈구 침강속도(Erythrocyte sedimentation rate), C-반응성 단백질(C-reactive protein)은 흔히 정상이거나 상승할 수도 있습니다.
뇌척수액이나 관절액 같은 체액에서는 림프구증가증과 낮은 포도당 농도를 나타내는 것이 일반적입니다. 뇌척수액에서 아데노신 디아미나제(Adenosine deaminase)라는 수치의 상승은 브루셀라증에서도 있을 수 있으므로 결핵성 뇌막염을 감별하는데 이용하지 못합니다. 림프절 및 간 등의 조직 생검 검체에서는 항산성균이 검출되지 않는 비건락성 육아종을 나타냅니다.
뼈질환의 방사선 소견은 브루셀라증 후기에 나타나며 결핵이나 다른 원인의 감염 관절염보다 훨씬 미약하며 뼈 및 관절의 파괴가 덜합니다. 동위 원소 스캔은 단순 X선 촬영에 비해 더 민감하며, 성공적인 치료 후에도 오랫동안 양성 결과가 지속됩니다.
진단하는 방법에는 혈청학적 검사와 균 배양 및 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR) 검사법이 있습니다. 이 가운데 가장 확실한 진단 방법은 균 배양법입니다.
균 배양법은 주로 혈액, 골수, 조직 검체를 이용하며, 균 분리율은 15-70%까지 보고되고 있습니다. 그러나 배양 검사는 시간이 많이 걸리고 균 분리율이 떨어지며, 실제 환자들이 많은 현장에서 시행하기에는 어려운 단점이 있습니다.
현재 국내에서 브루셀라증의 진단에 가장 많이 사용되는 일반적인 진단 방법은 혈청학적 튜브 응집법(Standard tube Agglutination Test, SAT)이라는 검사입니다.
중합효소연쇄반응(Polymerase Chain Reaction, PCR)은 최근에 발전된 진단 방법으로, 빠르고 어느 조직이든지 가능하며 감염된지 10일 정도에도 진단이 가능하다는 장점이 있습니다. 특히 Nested PCR(유전자중합효소연쇄반응법)이라는 검사법은 민감도와 특이도에서 우수하며, 향후에는 real-time PCR(정량 중합효소연쇄반응) 등이 좋은 진단 방법으로 사용될 전망입니다.

브루셀라증의 항생제 치료의 목적은 증상을 나타내는 감염을 치료하고 증상을 경감하며 재발을 방지하는 것입니다. 국소질환은 장기적이기 때문에 적절한 항생제 치료와 더불어 수술적 치료가 필요할 수도 있습니다. 더불어 결핵을 항상 배제하여야 하며, 또는 내성 출현을 억제하기 위하여 치료요법에 항결핵 효과가 있는 약제의 단독 사용(예: Rifampin)을 배제한다든지, 아예 죽이기 위해서 항결핵제를 오히려 생략하지 않고 충분히 사용하여야 합니다.
브루셀라균은 세포 내에 존재하기 때문에 세포 내 침투가 우수한 항균제를 사용해야 합니다. 보통 한 종류의 항균제만으로는 치료 실패나 재발이 많기 때문에 두 가지 이상의 항균제를 같이 사용하는 것이 원칙입니다.



1986년 WHO(World Health Organization, 세계보건기구)는 브루셀라증에 대한 치료 지침을 내 놓았습니다. 하나는 독시tk이클린(doxycycline) 6주에 스트렙토마이신(streptomycin) 2-3주 투여하는 방법과 독시사이클린과 리팜핀(rifampin)을 6주간 같이 투여하는 것입니다.
스트렙토마이신(Streptomycin)이 포함된 치료 방법이 브루셀라증 치료 후의 재발을 막는데 더 효과적이지만, 주사를 맞기 위해 입원이 필요하거나 가까운 곳에 의료 시설이 있어야 하는 단점이 있습니다. 리팜핀(Rifampin)이 포함된 치료 방법은 복용하기는 간편하나 브루셀라증이 있는 지역이 일반적으로 결핵도 많기 때문에 리팜핀에 대한 내성을 유발할 수 있다는 단점이 있습니다.
다른 대체 약으로는 아미노글라이코사이드 계열 약제(aminoglycosides-gentamicin, netilmicin)), 박트림(trimethoprim-sulfamethoxazole) 그리고 퀴놀론(quinolone) 등이 있습니다.
브루셀라균에 의한 의미 있는 신경계 질환은 장기간 치료가 필요하며(6-12개월), 대개 표준 치료에 세프트리악손(ceftriaxone)이라는 항생제를 추가합니다.브루셀라 심내막염은 최소 3가지 약제 아미토클라이코사이드(aminoglycoside), 테트라싸이클린(tetracyclin), 리팜핀(rifampin)로 치료하는데, 많은 전문가들은 판막 교환 필요성을 줄이기 위해 세프트리악솔(ceftriaxone) 또는 플루오르퀘놀룰(Fluoroquinolone)을 추가하기도 합니다. 치료는 대개 6개월간 시행하며, 약물을 중단하기 위한 임상적 종료시점은 현재로서는 정확히 결정되어 있지 않습니다. 인공 심장판막 또는 인공 관절 감염의 경우 환자 대부분에서는 여전히 수술이 필요합니다.
임산부에서는 리팜핀을 근간으로 다른 약물의 복합 투여를 권고하고 있습니다. 어린이들은 리팜핀, 박트림 그리고 아미토글라이코사이드와 같은 약물을 복합 투여하도록 하고 있습니다.
실험실에서 브루셀라균에 노출된 경우, 동물 사용 목적 생백신의 부주의한 예방접종을 했을 경우, 또는 고의로 유포된 브루셀라균에 노출된 경우에는 예방요법을 실시하도록 권고되고 있습니다.전문가들은 저위험 노출(예: 비특이적 실험실 노출)의 경우에는 리팜핀과 독시사이클린을 3주간, 분무제 또는 주사된 물질에 크게 노출된 후에는 6주간 투여를 추천합니다. 하지만 상기 병합요법이 불가능한 경우 독시사이클린 6주 단독 요법으로 대체 가능합니다.

체내의 거의 모든 기관에서 합병증이 발생 가능한데, 가장 흔한 것은 근골격계 통증, 말초 및 몸통 뼈대에서 보이는 신체적 이상 소견들입니다(증례의 40%).



골수염은 경추(목뼈)와 상부 흉추(가슴부위의 척추뼈)보다는 요추(허리부위의 척추뼈)와 하부 흉추를 더 흔히 침범합니다. 화농성 관절염(septic arthritis)에 영향을 가장 많이 받는 관절은 무릎, 엉덩이관절, 엉치엉덩관절(sacroiliac), 어깨관절, 복장빗장관절 (sternoclavicular)이며 단관절 혹은 다관절 형태로 나타납니다. 골수염 또한 화농성 관절염을 동반할 수 있습니다.
환자의 약 1/4에서는 마른기침을 동반하며 폐렴, 농흉, 흉곽 내 샘병증(adenopathy) 혹은 폐농양도 일어날 수 있지만 단순 흉부 촬영에서 보이는 변화는 거의 없습니다.
환자의 약 1/4에서 간비장 비대가 있으며, 10-20%에서 급성 부고환고환염이 동반되는데 볼거리 혹은 고환염전과 같은 외과적 문제와 감별해야 합니다. 전립선염, 정낭염, 난관염과 신우신염 모두 발생할 수 있으며 감염된 산모에서 태아 유산의 빈도가 증가하지만 기형 유발은 알려진 것이 없고, 유산을 야기하는 경향도 농장 동물보다 사람에서는 훨씬 적습니다.
신경계 침범은 흔하며 우울증과 졸음증을 동반하는데, 이것의 중증도는 치료 후까지 환자 혹은 의사에게도 완전히 인식되지 못할 정도일 수 있습니다. 환자의 소수에서는 신경 결핵과 비감염성 상태와 유사한 림프구성 수막뇌염이 발생하며 뇌농양, 뇌신경 손상, 진균성 동맥류(mycotic aneurysm) 파열이 합병될 수 있습니다.
심내막염은 1% 이하에서 발생하며, 대동맥판막(자연 또는 인공삽입)을 가장 흔히 침범합니다. 신체의 어느 부위에나 전이성 농양 형성과 염증이 발생하며, 여성 유방과 갑상선이 흔히 침범됩니다. 비특이적인 반구진성 발진과 다른 피부증상은 흔하지 않고 설사 있다 하더라도 환자에 의해서 드물게 알게 됩니다.
그 외에 간담도계(간기능 이상, 육아종성 간염), 위장관(구토, 설사, 복수) 등이 발생할 수 있습니다.

사람 브루셀라증에 걸린 환자들은 치료가 다 된 후에도 재발의 가능성이 남아 있습니다. 국내에서는 약 10% 정도에서 치료 후에 재발하는 것으로 보고되어 있습니다.
약물 치료에 대한 순응도가 나쁜 환자에서 재발은 30%까지 발생하는데, 이런 환자들의 재발을 찾아내기 위해서는 이상적으로 2년까지 임상적 추적이 필요합니다. 재발된 경우에는 처음 사용했던 것과 같은 약제로 장기간 치료하면 대부분의 경우에서 반응을 하게 됩니다. 재발이 없다는 것을 알기 위해서는 환자의 일반적인 상태나 체중 등의 양상이 혈청검사보다 더 유용한 자료가 되기도 합니다.
사람 브루셀라증에 대한 면역은 일반적으로 완전하지 못하며, 환자는 반복적 노출 후에 재감염될 수 있습니다.
감염된 환자의 1% 미만에서 브루셀라증으로 사망합니다. 이렇게 감염이 치명적인 경우, 사망은 대부분 심장 침범의 결과에 기인하며, 드물게는 심각한 신경계 질환에 기인합니다. 낮은 사망률에도 불구하고 브루셀라증의 회복은 느리며, 오랫동안 사람의 활동성을 떨어지게 하여 결과적으로 가정적 어려움과 경제 손실을 야기하게 됩니다.
성공적 치료 후에도 오랫동안 지속되는 임상증상의 존재 유무는 논란으로 남아 있는데, 이러한 상태가 고려되는 환자를 평가할 때는(흔히 직업과 관련되어 브루셀라에 노출되는 경우에) 꾀병이라든지 만성피로증후군, 술이나 비만 같은 다른 과도한 발한을 유발하는 원인들을 반드시 배제하여야 합니다.
사람 브루셀라증에 걸린 환자들은 치료가 다 된 후에도 재발의 가능성이 남아 있습니다.재발은 대부분 감염 후 처음 1년 안에 발생하지만 2년까지도 발생한 보고가 있습니다. 주로 부적절한 치료가 가장 흔한 재발의 원인이며, 임상 증상은 초기보다는 약하며, 일반적인 치료제를 다시 투여하여 치료할 수 있습니다. 국내에서는 약 10% 정도에서 치료 후에 재발하는 것으로 보고되어 있습니다.
B. abortus 종 19BA나 104M과 같은 약독화 브루셀라 균종에 근거한 생백신이 고위험군을 보호하기 위해 일부 국가에서 사용되어져 왔으나, 오직 단기간의 효과를 보이며 국소 내지 전신적인 부작용의 빈도가 높았습니다. 그 외에 아단위 백신이 개발되어 왔지만 가치가 확실치 않으며 현재는 추천되지 않습니다.
수의학적 예방 방법의 가장 중요한 것은 감염된 가축 무리들의 검사 및 도살(보상과 함께), 동물 이동 제한 및 동물의 능동면역을 국가적 차원에서 시행하는 것입니다. 이러한 방법은 사람의 발병을 조절하는 데도 많은 도움을 주며, 소비 전 모든 유제품을 저온 살균하는 것으로도 동물에서 사람으로의 전파를 막는데 도움을 줍니다. 동물 및 사람에서 모든 종류의 브루셀라증이 발생하면 공중보건 당국에 보고하여야 합니다.

사람으로의 감염은 경구, 흡입, 결막이나 상처난 피부를 통해서 이루어질 수 있습니다. 외국의 경우에는 저온살균하지 않은 우유나 생치즈, 버터 그리고 아이스크림 등이 가장 흔한 감염 경로이지만 아직까지 국내에서는 구체적인 전파 양식이 증명된 바가 없습니다.그러나 국내에서는 이런 유제품에 의한 것보다는 직접 접촉에 의해서 전파되는 것으로 추정하고 있습니다. 국내에서, 사람에게 전파하는 브루셀라는 거의 대부분이 소에 의한 것이기 때문에 감염된 소에서 다양한 방법으로 분비되는 브루셀라균에 상처난 피부, 결막, 그리고 흡입 등의 직접적인 노출과 관련이 있을 것으로 추정하고 있습니다. 또한 미생물 검사실이나 실험실에서 부주의하게 검체를 다룰 경우 우연하게 브루셀라 균을 흡입하게 되면 감염될 수 있습니다.
결론적으로 감염된 동물에서 사람으로의 전파는 주로 감염된 소와 접촉을 자주하면서 브루셀라균에 노출되어 감염되게 됩니다. 이런 이유로 브루셀라증에 걸릴 위험이 높은 사람은 축산업자나 수의사에서 가장 높으며, 그 외에도 도축업자나 인공수정사 등의 소와 관련이 많은 직업군에서 가능성이 높습니다. 그러나 일반인에서도 이런 가공되지 않은 유제품을 먹거나 감염된 소에 노출된 과거력이 있을 경우에는 감염될 가능성을 완전히 배제할 수는 없습니다
또한 사람 브루셀라증이 많은 나라를 여행한 후에 돌아와서 발열, 오한, 두통 그리고 피로 등의 증상이 있는 경우에는 여행 중에 유제품을 복용한 적이 있는지 확인해 봐야 합니다. 의심이 되는 경우에는 의료 기관을 찾아 브루셀라증에 대한 진료를 받아야 합니다.
감염된 엄마의 모유를 통해서 아기가 감염되거나, 성접촉으로 전파된 경우가 있습니다. 또한 오염된 장기 이식을 통해서 전파될 수도 있습니다. 그러나 사람에서 사람으로 전파되는 경우는 극히 드문 것으로 보고되고 있습니다.
일반적으로 사람에서 사람으로 전파는 거의 없기 때문에 격리해서 치료하거나 감염자를 기피할 필요는 없습니다.
브루셀라균에 사람이 감염되면 매우 다양한 감염 증상이 발생합니다. 급성인 경우에는 발열, 오한, 식욕부진, 두통, 그리고 근육통 등의 증상이 발생하는데, 심한 피로감으로 도저히 일을 할 수 없는 경우도 있습니다.
증상이 발생한 뒤 대개 8주 이내에 호전되는데, 일부에서는 1년 미만의 경과를 밞으며, 발열, 관절통 그리고 고환부관환염 등이 발생할 수 있습니다. 1년 이상 지속되는 만성 감염증에서는 만성피로나 우울증 등이 발생할 수 있습니다.
브루셀라증의 진단은 감염된 동물에 노출력, 질환과 일치되는 임상양상과 이를 뒷받침하는 검사소견 등을 종합하여 하게 됩니다.
브루셀라증은 혈액이나 골수에서 브루셀라균을 분리하여 진단하는 것이 가장 확실한 방법이지만, 균 배양 검사에서 자라지 않는 경우가 많기 때문에 최근에는 혈청학적 검사로 진단하는 경우가 많습니다.
브루셀라증의 혈청학적 진단은 대부분의 의료기관에서는 검사를 실시하지 않고, 각 도보건환경연구원이나 질병관리본부에서 실시하고 있습니다. 브루셀라증에 대한 감염을 의심하는 경우 각 시·도 보건소를 방문하거나 의료기관을 방문하여 혈액을 채취한 후 도보건환경연구원이나 질병관리본부로 검체를 의뢰하면 혈청학적 검사를 받을 수 있습니다.
즉, 브루셀라증이 의심되는 경우에는 가까운 보건소나 의료기관을 방문하여 진단을 위한 혈청학적 검사를 실시하는 것이 가장 쉬운 방법이라 할 수 있습니다.

신증후군 출혈열은 흔히 ‘유행성 출혈열’, ‘한국형 출혈열’이라는 이름으로 알려져 있으며, 국내에서는 주로 늦가을에 유행하는 풍토 발열질환입니다. 신증후군 출혈열은 전 세계적으로 매년 약 150,000명이 발생할 정도로 공중보건학적으로 큰 문제가 되고 있습니다. 신증후군 출혈열은 발열, 고열, 신부전, 출혈을 특징으로 하는 급성 발열질환으로 한타바이러스(Hantavirus) 속에 속하는 여러 종의 바이러스에 의해 발생하고 사망률은 5-15%로 알려져 있습니다.
한타바이러스(Hantavirus)는 신증후군 출혈열 외에 한타바이러스 폐증후군도 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 한타바이러스 폐증후군은 1993년 미국의 남서부 지역에서 급성 호흡곤란증후군의 유행을 계기로 알려지게 되었는데 갑작스런 발열과 두통, 근육통, 저혈압, 호흡부전을 특징으로 하고 약 50%의 사망률을 보이는 것으로 알려져 있습니다. 다행히 한타바이러스 폐증후군은 지금까지 약 1,000예가 보고되고 있어 신증후군 출혈열보다는 드물게 발생하는 것으로 생각됩니다.
국내에서는 한탄바이러스와 서울바이러스가 신증후군 출혈열을 유발하며, 이 중 대부분을 차지하는 한탄바이러스가 더 심한 임상경과를 보입니다. 전국적으로 매년 300-400여명의 환자가 보고되고 있으며 3군 법정전염병으로 지정되어 있습니다.




신증후군 출혈열은 1951부터 1954년까지 한국전쟁 당시 주한미군에서 약 3,000명의 출혈성 경향을 보이는 발열환자를 연구하면서 세상에 알려지게 되었으며, 1976년 등줄쥐의 폐조직에서 원인 바이러스를 처음 분리하여 확인하고 바이러스를 발견한 한탄강의 이름을 따서 한탄바이러스(Hantaan virus)라 명명하였습니다.
한탄바이러스는 등줄쥐에 의해서 옮겨지며 중증의 신증후군 출혈열을 일으키는데, 중증 신증후군 출혈열의 경우에는 쇼크와 신부전을 유발하고 10%의 사망률을 보입니다. 반면 서울바이러스는 집쥐나 실험실쥐에 의해 옮겨지며, 주로 도시지역과 실험실에서 경한 신증후군 출혈열을 유발합니다.
이들 바이러스들은 특정의 설치류에 만성 감염을 일으키고 감염된 설치류의 분변, 오줌, 타액 등으로 배출되어 공기 중에 건조된 바이러스가 호흡기를 통해 전파됩니다. 그러므로 쥐가 많이 서식하는 야외에서 눕거나 작업을 할 때 감염 위험이 높습니다. 연중 산발적으로 발생할 수 있으나, 주로 건조한 시기인 10~12월과 5~7월에 많이 발생하며, 최근 들어서는 점차 5~7월의 소유행 시기가 없어지고, 10~12월의 단일 유행 양상을 보이고 있습니다. 주로 농촌 지역에서 발생하지만 드물게 도시의 집쥐나 실험실쥐를 통해서도 발생할 수 있으며 야외활동이 많은 남자, 농부, 군인, 설치류 동물 실험실 요원 등에게서 빈번하게 발생합니다.




신증후군 출혈열의 특징은 혈관 기능의 장애라 할 수 있는데, 이로 인하여 증상이 나타납니다. 즉, 한타바이러스에 감염되면 모세혈관의 투과성 증가되고 이로 인하여 복막 뒤 부종이 생기면서 복통, 요통이 유발됩니다. 폐포 내로 체액이 유출되어 폐부종이 발생하면 호흡곤란이 나타나게 됩니다. 또한 혈관기능장애뿐만 아니라 혈소판의 기능장애 및 혈소판 감소가 나타나면서 출혈이 발생합니다.
한탄바이러스에 의하여 발생하는 신증후군 출혈열은 고열, 출혈성 경향, 요통, 신부전이 특징적으로 나타납니다. 전형적인 임상경과는 발열기, 저혈압기, 핍뇨기, 이뇨기, 회복기의 5단계로 나누어지는데 최근에는 저혈압기나 핍뇨기를 거치지 않고 경한 임상경과를 보이는 경우도 많습니다.



노출 후 2~3주 동안 증상이 없는 잠복기를 거쳐 1~2일간의 오한, 쇠약감, 식욕부진 등의 전구증상이 나타난 뒤 갑자기 발열, 오한, 심한 두통 등의 독감 증상과 구토, 복통, 요통, 기타 위장관 증상 등이 나타납니다. 발열은 수 시간 내지 24시간 내에 39℃ 이상으로 오르고, 대개 3-7일 동안 지속되다가 갑자기 정상 체온으로 떨어집니다. 일부에서는 안구통 및 시력이상, 광선공포증을 호소하기도 하며, 이런 발열기 증상은 3~7일간 지속됩니다. 발열기가 끝날 무렵에는 결막 충혈과 입천장 및 겨드랑이 등에 점상출혈이 발생하기도 합니다.
평균 발병 5일 후부터 나타나며 수 시간에서 2일 정도 지속됩니다. 체온은 정상 또는 저체온을 보이고, 혈압이 떨어지면서 맥박이 빨라집니다. 저혈압기에는 두통, 안구통, 근육통 등은 경감되거나 소실되지만 위장관 증상과 출혈증상은 악화되는 경향이 있습니다. 중증인 경우 정신 착란, 섬망, 혼수 등 쇼크 증상을 보일 수 있습니다. 이 시기에 쇼크에서 회복되지 못하면 사망할 수 있습니다.
평균 발병 7일 후부터 나타나며 3~7일간 지속됩니다. 혈압은 정상화되거나 상승하지만 신부전으로 인한 노폐물이 몸에 축적되는 질소혈증, 고칼륨혈증이 발생하고, 심한 단백뇨가 동반됩니다. 신부전에 따른 증상들이 현저해져서 오심, 구토, 심한 딸꾹질, 측부 복통 등이 악화될 수 있습니다. 출혈 증상이 악화되면 피부의 반상출혈, 뇌출혈, 위장관 출혈 등이 나타날 수 있습니다. 전체 사망환자의 50% 정도는 이 시기에 사망하는 것으로 알려져 있습니다.
평균 발병 10일경에 시작되며 수일에서 수주에 걸쳐 신기능이 회복되는 시기로, 거의 모든 환자에서 나타납니다. 신장기능이 회복되고 단백뇨가 소실되며 식욕증진, 쇠약감 소실, 출혈증상 소실 등이 나타나지만 하루 3~6L 정도로 소변량이 증가하여 심한 탈수와 전해질 장애가 발생할 수 있으므로 주의를 요합니다. 드물게는 2차성 쇼크나 감염 등으로 사망할 수 있습니다.
수주에서 수개월에 걸쳐 이뇨기에 증가된 소변량이 서서히 감소되면서 정상으로 돌아오고, 체력이나 일반 상태가 호전되어 회복에 이릅니다. 특이한 증상이나 징후는 없으나 다뇨, 전신 쇠약감, 빈혈이 지속될 수 있습니다.
< 증후군 출혈열과 관련된 사망은 대개 저혈압기와 핍뇨기에 생기며, 사망률은 한탄바이러스의 경우 약 5~15% 정도로 주로 쇼크, 급성신부전, 급성 호흡곤란증, 출혈 등으로 사망하게 됩니다. 혈관투과성의 증가로 장에서 단백 소실이 증가하며, 저알부민혈증의 정도가 신증후군 출혈열의 중등도와 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. 군인 환자들을 대상으로 한 연구에서 소변량이 감소하는 핍뇨를 보인 환자들이 그렇지 않은 환자들에 비해서 더 중증의 임상경과를 보였습니다. 서울바이러스에 의한 도시형 신증후군 출혈열은 한탄바이러스에 의한 경우보다 경한 임상 경과를 보여 전형적인 5단계의 임상병기를 구분하기 힘든 경우가 많습니다.




신증후군 출혈열은 최근 2-3주 전에 쥐가 많은 삼림지역이나 논밭에 노출된 경력이 있으면서 특징적인 임상증상과 검사소견, 병의 진행 경과 등을 보일 때 발병을 의심하게 됩니다. 그러나 서울바이러스인 경우 집쥐가 보유소이기 때문에 야외활동을 하지 않았다 할지라도 특징적인 임상증상이 나타나면 발병을 고려하여야 합니다. 위의 전형적인 임상증상과 함께 실험실적 검사가 진단에 도움이 됩니다.
실험실적 검사는 혈액을 채취한 후 혈청학적 검사를 통하여 한탄바이러스에 대한 특이 항체를 검사하게 됩니다. 고밀도입자응집검사(high density composite particle agglutination, HDPA; Hantadiaⓡ), 신속 면역크로마토그라피법, 면역효소측정법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), 간접면역형광항체법 등이 한탄바이러스에 대한 항체를 검출하는 방법에 많이 사용되고 있습니다. 그러나 신증후군 출혈열에 이환된 상황뿐만 아니라 과거 감염, 백신접종, 과거의 불현성 감염 등에 의해서도 양성을 보일 수 있으므로 임상증상 등을 참고로 다른 보조적인 검사법을 시행하기도 합니다. 보통 1주일 간격으로 항체의 역가를 측정하여 급성기와 회복기에 항체의 역가가 4배 이상 증가하거나 급성기에 면역글로불린 M(IgM) 항체를 증명하면 확진할 수 있습니다.
각 병기에 따른 적절한 처치가 중요하므로, 성공적인 치료를 위해서는 신속한 진단과 입원치료가 중요합니다. 치료방법은 신증후군 출혈열의 병기별로 다르며, 신증후군 출혈열은 다른 사람에게 전파되지 않으므로 치료기간 중 환자를 격리할 필요는 없습니다.
안정치료 및 해열/진통제의 사용이 필요하며, 수분균형을 철저하게 유지해야 합니다.
무엇보다도 충분한 혈장량을 유지하는 것이 중요합니다. 충분한 수액공급에도 불구하고 저혈압 소견을 보일 경우에는 승압제를 투여하는 것이 필요합니다. 범발성 혈관 내 응고증이 나타나 출혈성 경향이 증가될 수 있으므로 신선동결혈장이나 농축혈소판을 적절히 투여해야 하고, 산소분압에 따라 필요하면 산소를 공급해 주어야 합니다.
핍뇨기에는 신장기능의 저하가 나타날 수 있으므로 수분 및 전해질 균형을 유지해 주는 것이 중요합니다. 영양분을 공급할 때에는 단백질 섭취는 제한하되 탄수화물을 충분히 섭취하여 균형 있는 영양섭취가 되도록 유의해야 합니다. 신장기능이 현저히 저하되면서 심한 요독증상이 발생하거나 수분 혹은 전해질 불균형이 교정되지 않는 경우에는 투석 등 신대체요법을 시행해야 사망률을 감소시킬 수 있습니다.
소변량이 지나치게 증가하면 탈수나 전해질 불균형이 초래될 수 있습니다. 그러므로 수분 및 전해질 평형을 유지해 주는 것이 매우 중요합니다.
소변량 과다증가 및 빈혈 등 이상 소견이 회복되는지 관찰을 해야 합니다. 항바이러스제에 대한 연구는 많지 않으나 리바비린(ribavirin)을 투여하여 사망률을 낮추고 신부전 및 출혈의 위험성을 줄였다는 보고가 있지만, 발병 초기에 사용하여야 하고 투석이 시행되지 못하던 때에 시행된 연구에 의한 것이기 때문에 오늘날 실제적으로 사용되는 경우는 거의 없습니다.

신증후군 출혈열을 예방하기 위해서는 설치류와 설치류의 서식지에 접촉하지 않는 것이 중요합니다. 바이러스의 보균소인 설치류의 수를 줄이는 것도 예방효과를 기대할 수 있습니다. 모든 음식물은 밀폐된 용기에 보관하는 것이 좋습니다. 바이러스는 건조한 표면에서 2일간 생존할 수 있으므로, 위험이 있는 부분은 소독제를 사용해 바이러스를 제거하는 것이 필요합니다.
1990년에 신증후군 출혈열에 대한 예방백신(한타박스ⓡ)이 개발되었습니다. 효능에 대한 논란은 있으나, 다발지역에서 활동하는 사람에게 추천됩니다. 접종 대상은 신증후군 출혈열 다발지역에서 야외 활동이 많은 군인이나 농부, 직업적으로 한탄바이러스에 오염된 환경에 자주 노출되는 전화 건설업체 인부나 골프장 인부, 실험용 쥐를 많이 다루는 실험실 종사자 등입니다. 접종시기는 신증후군 출혈열 유행이 시작되는 10월 이전에 접종하는 것이 권장됩니다.
접종방법은 0.5mL을 한 달 간격으로 2회에 걸쳐 피하 또는 근육 주사하여 기초접종을 시행하고, 12개월 후 추가접종을 하는 것입니다. 12세 이하 어린이에게는 0.25mL를 같은 방법으로 주사하게 됩니다.
부작용은 대개 경미하여 일상생활에 지장을 줄 정도는 아닌 것으로 보고되고 있습니다. 국소적인 부작용으로는 발적, 종창, 동통, 소양증, 색소침착증이 접종부위에 나타날 수 있으며, 전신 부작용으로 발열, 근육통, 관절통, 오한, 오심, 두통, 현기증, 권태감 등이 나타날 수 있으나, 통상 2~3일 내에 소실됩니다.

신증후군 출혈열 유행이 시작되는 10월 이전에 예방백신을 접종하는 것이 권장됩니다. 접종방법은 한 달 간격으로 2회에 걸쳐 피하 또는 근육 주사하여 기초접종을 시행하고 12개월 후 추가접종을 하게 됩니다. 접종 대상은 신증후군 출혈열 다발지역에서 야외 활동이 많은 군인이나 농부, 직업적으로 한탄바이러스에 오염된 환경에 자주 노출되는 전화 건설업체 인부나 골프장 인부, 실험용 쥐를 많이 다루는 실험실 종사자 등입니다.
신증후군 출혈열을 유발하는 바이러스에 감염되면 항체가 형성되는데, 이 항체는 수십 년간 지속되므로 신증후군 출혈열은 재발하지 않는 것으로 알려져 있습니다.
질병에 대해 잘 알려져 있지 않았던 1960년대 이전에는 5~15%의 사망률을 보였지만, 현재는 5% 미만으로 예후가 양호한 편입니다. 주요 사망 원인은 쇼크나 폐부종/폐출혈, 뇌병증 등이 있습니다.
신증후군 출혈열 외에 가을철 발열성 질환으로는 쯔쯔가무시병과 렙토스피라증이 있습니다.
쯔쯔가무시병은 오리엔챠 쯔즈가무시(Orientia tsutsugamushi)라는 세균에 의해 발생합니다. 이 세균은 털진드기의 유충에서 만성감염된 상태로 있다가 사람의 피부에 우연히 부착하게 되면 조직액을 흡입하는 과정에 인체 내로 들어가게 됩니다. 쯔쯔가무시병의 증상도 고열, 오한, 두통, 피부발진 등으로 다른 가을철 발열성 질환과 크게 다르지 않습니다. 그러나 털진드기 유충이 부착했던 부위에 특징적으로 궤양을 동반한 가피가 형성되므로 다른 질환들과 감별할 수 있습니다. 진단은 가피형성 등 임상증상과 혈액검사를 통해 이루어지며 항생제를 투여하면 36~48시간 이내에 증상이 호전되게 됩니다. 예방백신이 없으므로 유행지역에서 관목 숲 등에 가거나 밭일 등 야외활동을 할 경우에는 긴 옷을 입고 곤충기피제를 사용하는 것이 필요합니다.
렙토스피라증은 렙토스피라 인터로간스(Leptospira interrogans)라는 세균에 의해 유발됩니다. 만성적으로 감염된 쥐 등 야생동물의 오줌을 통해 균이 배설되는데 오염된 젖은 풀, 흙, 물 등과 접촉할 때 점막이나 상처난 피부를 통해 감염됩니다. 임상증상은 주로 혈관의 염증으로 인해 나타나는데 고열, 두통, 근육통, 결막부종 등이 나타나고 폐출혈, 뇌수막염, 황달, 신부전 등 심각한 합병증이 동반되기도 합니다. 진단은 임상증상 및 혈액검사를 통해 이루어지며, 조기에 항생제를 투여하는 것이 치료에 도움이 됩니다. 대부분은 합병증 없이 회복되지만 드물게는 황달 등 간장애가 나타나거나 신부전, 폐출혈 등으로 사망하기도 합니다. 렙토스피라증도 예방백신이 없으므로 논이나 물이 고인 습지에 들어갈 때는 장화, 장갑 등의 보호장구를 착용하는 것이 필요합니다.