미국에서 1만 명~3만 명당 한명씩 발견되나 아시아에서는 매우 드문 질환입니다.
임상증상은 다양하며, 저케톤성 저혈당증, 고암모니아혈증, 위염, 졸음증, 발작, 영아 돌연사 증후군 같은 증상 등이 있습니다.


지방산 대사 장애로 인한 질환들은 대부분 유사한 임상적 증상을 나타냅니다. 중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증은 주로 간질환이 주 증상으로 골격이나 근육질환은 수반되지 않습니다. 질환자들은 오랜 금식으로 간 관련 증상이 나타나기 전까지는 지극히 정상적으로 보입니다. 감염으로 정상수유를 하지 못한 경우가 발생되면 질병이 촉발되어 환자가 발견되기도 하는데, 이것은 수유 간격이 멀어지면서 금식을 하는 것과 같은 효과를 내기 때문입니다.
첫 증상이 발현되는 시기는 전형적으로 생후 3 - 24 개월 사이인데, 이때는 야간 수유를 끝낸 이후의 금식기간이 길어서 질환을 촉발한 경우가 많습니다. 질환의 발병률은 유년기 이후 감소하는데, 그 이유는 체중이 증가함에 따라 금식에 대한 내성이 생기기 때문입니다.
보통 환자는 금식 시작 후 12-14시간 동안은 특별한 임상적 증상을 나타내지 않습니다. 그 이유는 지방 분해 과정과 지방산 산화 과정이 아직 활성화되지 않았기 때문입니다. 하지만 금식 16시간 정도 지나면 혈장 내 유리 지방산 농도가 급격히 증가하고, 케톤의 농도는 매우 낮아지는 비정상적인 지방산 대사를 보이게 되며 곧이어 저혈당증으로 빠지게 됩니다. 이것은 지방을 산화시켜 에너지로 전환하여 사용할 수 없게 됨에 따라 포도당을 과도하게 소모하였기 때문입니다. 혈장 내 지방산 농도가 증가하면 그 독성으로 인해 무기력해지거나 기면, 오심 등 심각한 증상을 보입니다.
중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증이 급성으로 진행되는 경우는 힘이 없이 처지면서, 오심, 구토를 하다가, 이런 상황이 급속히 진행되어 1 - 2 시간 이내에 혼수상태에 빠집니다. 이 환자들은 발작이 일어날 수도 있으며, 심폐정지로 인하여 갑작스럽게 사망할 수 있으며, 뇌부종으로 인하여 뇌가 영구적으로 손상될 수도 있습니다. 처음에는 중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증 질환 환자를 임상적으로 정확히 진단하기 어렵기 때문에, 증상이 처음 발현되면 라이증후군이나 유아돌연사 증후군 혹은 기타 질환으로 오진하기 쉽습니다.
중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증이 급성으로 진행될 때는 간비대를 보이거나 치료하기 시작한 처음 24 시간 이내에도 간비대를 보일 수 있습니다.
중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증은 상염색체 열성 유전질환입니다. 이는 양쪽 부모가 모두 비정상 유전자를 가지고 있는 보인자일 경우에 부모에게 하나씩 물려받아야 환자가 된다는 것을 의미합니다. 환자의 형제 및 자매는 환자처럼 질환을 가질 확률이 25%가 됩니다. 백인 환자의 90 %가 단일 Lys304Glu(A985G) 돌연변이에 대하여 동형접합체(homozygote)를 가지고 있으며, 매우 특이하게 동질적인 유전적 양상을 보입니다.


미토콘드리아에서 일어나는 지방산 산화와 케톤 생성 과정과 관련된 질환들은 직접적 원인을 제공한 세포의 부위가 어디냐에 따라서 상당히 영향을 받습니다. 최근에는 이중 질량분광분석기를 이용한 탄뎀매스(tandem mass) 검사와 같은 정교한 방법으로 혈장이나 소변 중의 아실카르니틴(acylcarnitine) 농도를 측정함으로써 지방산 산화 대사장애로 인한 질환들을 한결 용이하게 진단, 검사할 수 있습니다.
신속한 진단과 치료는 매우 양호한 예후를 보입니다. 만일 조기에 발견하지 못하였거나 적절한 식이 및 치료가 없다면 환자의 약 25% 정도에서는 단 한 번의 발병으로도 갑자기 사망합니다.
지방산 산화 대사이상 질환의 여러 증상 중 가장 치명적인 것은 간과 관련된 증상이므로 이의 치료는 매우 중요합니다. 금식으로 유발된 혼수상태에서는 사망 가능성이나 혼수가 장기간 지속될 위험이 있지만 그렇다고 해도 조기 진단과 치료는 대부분의 환자의 경우 예후가 매우 좋습니다. 치료에서 가장 역점을 두는 것은 금식으로 인한 스트레스를 최소화하기 위해 식이를 조절함으로써 반복적인 증상의 재발을 예방하는 것입니다.

시트룰린혈증(1형)은 argininosuccinate synthethase 라는 효소가 결핍되어 발생하는 유전질환입니다. 단백질의 대사산물인 질소에 의해 발생하는 암모니아를 간에서 요소로 합성하는 과정에 argininosuccinate synthethase 라는 효소가 결핍되면 고암모니아혈증과 고시트룰린혈증(citrullinemia)이 초래되고 아르기닌(arginine) 결핍이 동반됩니다. 이런 경우 심한 구토, 보챔, 기면, 발달지연이 동반됩니다.
진단은 고암모니아, 고시트룰린혈증을 증명함으로 가능하고 ASS1 유전자분석으로 확진이 가능합니다.
치료는 급성기에는 혈액투석으로 암모니아농도를 낮추고 장기적으로는 저단백식이와 아르기닌투여, 암모니아 전구물질을 소변으로 배설시킬 수 있는 안식향산나트륨(sodium benzoate), 페닐부티레이트(phenylbutyrate)를 투여합니다. 또한 간이식으로 완치될 수 있습니다. 예후는 고암모니아혈증에 의한 뇌손상을 예방하는데 달려 있습니다.

출생 시에는 정상으로 보이나 신생아기에 주로 수유 곤란, 기면, 구토, 보챔 등의 증상으로 시작되어 신생아 패혈증으로 진단되는 경우도 있습니다. 빈호흡, 호흡 부전, 혼수 등의 급성 증상으로 진행되어 치료하지 않을 경우 사망에 이를 수 있습니다.


영아기에는 증상이 보다 경미하여 식욕 부진, 구토, 기면, 발달 지연, 행동 이상, 간비대로 나타납니다. 소아기, 성인기에는 만성 신경학적 증상으로 학습 장애, 정신 지체, 행동 장애, 혼미, 보챔, 구토 등이 나타납니다. 감염, 마취 등의 스트레스 상황에서는 급성 뇌증으로 구토, 두통, 의식의 변화를 보이고 신경학적 결손이 나타나기도 합니다.
아직 기능을 하는 효소 활성도에 의해 다양한 증상을 보이는데 간비대, 간효소치의 증가로 인해 간 질환으로 오인되기도 합니다. 반복되는 고암모니아혈증으로 구토, 기면, 두통, 진전, 경련, 운동실조가 나타나고 정신 지체가 동반되며 뇌 영상 소견 상 대뇌 위축이 관찰됩니다. 때로는 뇌졸중이 동반되기도 합니다.
후기 발현 형은 일본에서 흔한데 이는 시트린(citrin)결핍에 의해 초래되며 고암모니아혈증과 고시트룰린혈증이 있습니다. 20세 정도까지 증상의 발현이 늦어질 수 있으며 언어 장애, 보챔, 불면증, 망상을 보이면 이상 행동, 정신증이 나타나기도 합니다. 콩, 배, 땅콩 등 아르기닌이 풍부한 식품을 선호하는 경향이 있습니다.
시트룰린혈증은 argininosuccinate synthethase(ASS)의 결핍에 의해 발생합니다. 상염색체 열성으로 유전되며 ASS1 유전자는 염색체 9번 장완 34.1 (9q34.1)에 위치하며 16개의 엑손(exon)으로 구성되어 있습니다. Argininosuccinate synthethase 시트룰린(citrulline)과 아스파르트산(aspartic acid)을 아르기노숙신산(argininosuccinic acid)으로 전환시킵니다. 따라서 이 효소가 결핍되면 고암모니아혈증과 고시트룰린혈증이 초래되고 아르기닌(arginine) 결핍이 동반됩니다. 돌연변이는 각 엑손(exon)에서 모두 발견되며 상당히 다양하게 보고되고 있는데, 한국인에서는 IVS6-2A>G, G324S 및 exon15에서의 67-bp insertion 돌연변이가 흔하게 발견됩니다.


유전양상은 상염색체 열성으로 유전되므로 어머니와 아버지는 보인자가 되며, 환아의 동생을 낳을 경우 1/4의 확률로 질환에 이환될 위험성을 가지며, 나머지 중 1/2은 부모와 같은 보인자가 됩니다.
혈중 암모니아와 아미노산 검사, 소변 유기산 검사를 시행하여 특징적인 소견을 확인할 수 있습니다.
가장 특징적인 소견인 고암모니아혈증이 심하게 나타나고 혈중 글루탐산염(glutamine), 알라닌(alanine), 아스파르트산(aspartic acid) 농도가 증가됩니다. 오로트산(Orotic acid)의 배설이 증가되며 혈중 시트룰린(citrulline) 농도가 증가되며 혈중 아르기닌(Arginine)이 감소됩니다. 산전 진단은 양수에서 시트룰린 농도를 측정하거나 양수, 융모막 세포에서 효소 활성도를 측정합니다. ASS1 유전자 돌연변이 검사로 확진할 수 있으며 산전 진단도 가능합니다.
효과적인 치료를 위해서는 정확한 진단이 필요하며, 비가역적인 뇌손상이 오기 전에 가능하면 신속히 고암모니아혈증에 대해 즉시 적극적인 치료를 시행해야 합니다. 영아기에 급성 고암모니아혈증이 발현하면 단백질의 섭취를 중지하고 수분과 전해질, 포도당을 보충합니다.
약물 치료로 요소 회로에 충분한 오르니틴(ornithine)을 공급하기 위해 아르기닌(arginine)을 투여하고, 질소 노폐물의 배설을 위해 안식향산 나트륨(sodium benzoate)와 소디움 페닐아세테이트(sodium phenylacetate)를 투여합니다.
아르기닌은 아르기나아제(arginase) 결핍을 제외한 모든 요소 회로 대사 장애에 효과적이며 시트룰린혈증 때 특히 효과적입니다. 혈장 아르기닌을 50-200 μmol/L로 유지시키는 것을 목표로 합니다.
안식향산염은 글리신(glycine)과 결합하여 마뇨산(hippurate)를 형성하여 소변으로 배설되며, 보통 250 mg/kg/일의 용량으로 투여하나 급성 응급 상황에서는 500 mg/kg/일로 투여합니다. 주된 부작용은 오심, 구토, 보챔 등입니다.
페닐 아세트산(Phenylacetate)는 글루타민(glutamine)과 결합하여 페닐 아세틸 글루타민(phenylacetylglutamine)을 형성하여 소변으로 배설됩니다. 이들 약제는 고삼투압성이므로 정맥 주사 시 10% 포도당 30 ml/kg 정도에 희석해서 투여합니다.
페닐부티레이트(Phenylbutyrate)는 간에서 페닐아세트산(phenylacetate)으로 산화되어 글루타민(glutamine)과 결합하여 페닐 아세틸 글루타민(phenylacetylglutamine)으로 소변으로 배설됩니다.
뇌부종에 대해 만니톨(mannitol)을 투여하면 이뇨 효과로 질소 노폐물의 배설이 촉진됩니다. 그밖에 구연산(citrate)은 크레브스(Krebs) 회로의 중간 대사물을 공급하는데 식후 암모니아 상승을 억제하여 아르기노 숙신뇨증(argininosuccinic aciduria)의 치료에 유용한 것으로 알려져 있습니다.
경련을 하는 환자에게 항경련제를 투여할 수 있는데 오르필(성분명: sodium valproate)은 투여해서는 안됩니다.
급성기에 가장 효과적인 방법은 혈액투석이며 교환수혈은 효과적이지 않습니다. 복막투석은 나이든 영아나 소아, 성인에게 효과적이며 신생아에서는 만족스럽지 못합니다.
장기적인 치료로 아르기닌 400-700 mg/kg, 안식향산 나트륨(sodium benzoate) 250-500 mg/kg/일, 뷔페닐(성분명 : sodium phenylbutyrate) 450-600 mg/kg를 투여합니다. 대부분의 환자들은 저단백 식이를 해야 하며 성장이 빠른 초기 영아기에는 단백량을 >2 g/kg/일, 학동 전기에는 1.2-1.5 g/kg/일, 후기 소아기에는 0.8-1 g/kg/일, 사춘기 이후에는 0.5 g/kg/일 이하로 제한합니다.
예후는 신생아기에 증상이 나타나는 경우는 나쁘지만, 일단 신생아기가 지나면 95% 이상에서 장기적으로 생존합니다. 후유증으로 지능저하가 심하여 12%에서만 IQ가 70 이상이며, 고암모니아혈증 기간이 길어질수록 IQ는 낮고, CT상 이상소견이 나타날 가능성이 높은 것으로 알려져 있습니다. 그밖에 뇌성마비, 간질, 시력장애 등의 후유증이 발생할 수 있습니다.