모호한 외부생식기 및 성분화 이상

성분화의 장애는 성염색체뿐 아니라 상염색체에 존재하는 유전정보에서 유래하는 복합적인 과정의 이상에 의해 발생합니다. 남녀에서 성분화 이상을 일으킬 수 있는 질환은 매우 많으며, 발생 원인에 따라 크게 성염색체 이상, 성선 생성의 이상, 남성 가성반음양(male pseudohermaphroditism, 유전적 남성에서 남성화 현상의 결핍), 여성 가성반음양(female pseudohermaphroditism, 유전적 여성에서 남성화 현상)으로 분류할 수 있습니다. 남성 가성반음양은 고환을 가진 개체가 성분화 이상이 있는 경우를 말하며, 여성 가성반음양은 난소를 가진 개체가 성분화 이상이 있는 경우를 말합니다. 한편, 진성 반음양(true hermaphroditism)은 한 개체에서 난소와 고환 조직이 함께 존재하며 내부와 외부 생식기의 분화 이상이 관찰되는 경우를 말합니다. 진성 반음양의 핵형은 80%에서 46, XX, 10%에서 46, XY, 10%에서 섞임증(mosaicism)을 보입니다.
성분화 이상이 있는 환자는 가능하면 빨리 정확하게 진단하여 그 환자의 성 역할, 정신적 성 발달이 정상적으로 이루어지도록 도와주어야 합니다. 애매한 외부생식기(ambiguous genitalia)를 가진 환아뿐 아니라, 요도하열(hypospadias)이나 미소음경(micropenis)를 가진 남아나, 그리고 부분적 음순융합, 음핵비대, 또는 서혜부 종괴를 가진 여아의 경우 성분화 이상을 생각해야 합니다.
외부생식기 진찰 시 음경의 크기, 요도의 열린 위치, 음순음낭 융합 정도, 성선의 촉진 여부를 확인하여야 하고, 신생아 여아의 경우 주의 깊은 직장 검사로 자궁 경부의 존재 유무를 알 수 있으며, 동반된 다른 선천성 기형, 탈수증 및 피부 색소침착 등에 대한 관찰이 반드시 필요합니다. 성선이 음순음낭 또는 서혜부에서 만져지면 확실히 고환 조직이 존재하는 것을 의미합니다. 국소적으로 단단함이 다를 경우 난소 고환(ovotestis)이나 또는 종양성 변화를 하고 있는 성선의 가능성을 생각해야 합니다. 한쪽에 분화가 잘된 뮬러관 조직이 없을 때 동측 성선은 고환 조직을 가지고 있다는 더 확실한 증거가 됩니다.
애매한 외부생식기를 가진 신생아에서 가장 먼저 확인해야 할 것은 성선이 만져지는지 여부와 염색체 핵형입니다. 핵형이 섞임증이나 Y 염색체를 포함한 키메라현상(chimerism)의 소견을 보이면 성선내 존재하는 다양한 세포 형의 발현에 의해 성분화 이상이 초래된 것으로 생각할 수 있습니다. 핵형이 46, XX 또는 46, XY인 경우는 호르몬 검사 결과와 내부 생식기의 존재 양상, 그리고 필요한 경우 성선의 조직학적 소견 등으로 성분화 이상의 원인을 진단할 수 있습니다.
46,XY 핵형을 가진 환자에게서 정상보다 낮은 혈장 테스토스테론, 그리고 테스토스테론의 스테로이드 전구체의 비정상적인 감소가 동반되면 46, XY 성선 발생장애(gonadal dysgenesis), 46, XY 진성 반음양(true hermaphroditism), Leydig 세포 무형성증, 또는 저형성증 등의 가능성을 시사합니다. 혈장 테스토스테론이 정상보다 낮고 테스토스테론 전구물질이 비정상적으로 상승되어 있으면 테스토스테론 합성 장애를 시사합니다. 혈장 테스토스테론과 DHT가 정상, 또는 증가되어 있으면서 테스토스테론/DHT 비가 비정상적으로 상승되어 있으면 5α-reductase 결핍증으로 진단합니다. 혈장 테스토스테론과 DHT가 모두 정상 범위이면 감별진단에 안드로겐 무감응(androgen insensitivity), 다발성 선천성 기형 증후군, 특발성 등이 포함됩니다.

46,XX 핵형을 가진 환자의 원인으로는 성선 분화의 이상이나 태아가 과잉 안드로겐에 노출된 경우를 고려해야 합니다. 성선 분화의 이상에는 46,XX 진성 반음양, 46, XX 남성이 포함됩니다. 정상적으로 난소가 분화된 여성에서 남성화를 유발하는 경우는 선천성 부신 과다형성(21-hydroxylase 결핍증, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase [HSD] 결핍증, 11-hydroxylase 결핍증), 모체의 안드로겐-생성 종양, 약물, 다발성 선천성 기형 증후군 등이 있습니다.성분화 이상의 가족력이 있을 때는 임신 5개월 이후에 초음파로 생식기를 볼 수 있으므로 출생 전에 진단이 필요하며, 임신 15-20주 때 양수천자로 생화학적 진단을 할 수 있습니다. 또한 융모막 생체 검사으로 최소한 유전적 성과 HLA 형을 더 빨리 판단할 수 있습니다.
애매한 외부생식기를 가진 신생아는 적절한 성을 지정해 주어야 합니다. 이는 생식기의 크기와 기능을 소아 초기까지 교정하고, 환아로 하여금 정상적인 신체 인식과 성 정체성을 가지고 성장하도록 하며, 또한 성인이 될 때까지 생식기를 정상 크기로 성장시켜 정상적인 성 생활을 유지하고 생식능력을 가지도록 하기 위해 중요합니다. 성을 결정할 때 고려해야 할 인자로서 중요한 것은 환아의 연령과 외부생식기의 상태입니다. 성 정체성이 이미 굳어진 소아에게 반대 성을 지정해 주게 되면 심각한 정신적인 문제를 유발할 수 있습니다. 한편, 외부생식기의 상태로 고려해야 할 사항은 음경의 크기, 질의 상태, 향후 임신가능성, 성선의 악성화 가능성, 자발적인 호르몬 분비 상태 등입니다.
통상 환아를 여성으로 키우려 할 때에는 생후 12개월까지 외부 생식기를 교정하며, 남성으로 키우려 할 때에는 정상 성기 모습을 갖고 서서 소변을 볼 수 있도록 초등학교 입학 전까지 교정합니다. 최상의 결과를 얻기 위해서는 경험이 많은 소아내분비 전문의뿐만 아니라 소아비뇨기과, 산부인과, 정신과 및 영상의학과 전문의들의 긴밀하고 충분한 협조가 필요합니다.

성의 결정과 분화는 일련의 연속적인 과정으로, 성염색체에 의해 결정된 유전적 성(genetic sex)에 의해 성선(gonad)의 분화가 시작됩니다. 성선의 분화를 통하여 내부생식기와 외부생식기가 발달하게 되는데, 태아기 전반부에 각각의 성에 따라 외부생식기의 모양이 결정되며, 이러한 과정은 이차성징이 발현되는 사춘기에 완성됩니다. 정신적 성의 확립은 출생 전 호르몬의 영향과 함께 출생 후의 사회적인 영향에 의해 결정됩니다.


정상적으로 수태될 때, 유전적 성이 결정되며, 그 이후의 성분화는 3가지 중요한 결정인자, 즉 Y 염색체 상에 존재하는 SRY(sex-determining region of Y) 유전자에서 생성되는 고환결정인자(testis determining factor; TDF), 그리고 고환으로 분화된 후 고환에서 분비되는 뮬러관 억제인자(Mullerian inhibiting factor; MIF)와 테스토스테론에 의하여 이루어지는데, 이 3가지 인자가 있을 경우에 정상적인 남성으로의 성분화가 이루어집니다. 성염색체와 상관없이 배아는 공통된 원기(primordium)를 가지고 있으며, 남성화 결정인자들의 능동적인 작용이 없는 경우에는 자동적으로 여성으로 분화됩니다.

Y 염색체는 성 결정과 정자형성에 중요한 역할을 합니다. Y 염색체의 단완에 고환결정인자(TDF) 생성 유전자가 있는 경우에 미분화된 배아 원기 성선이 고환으로 분화되어 남성으로 발달하게 됩니다. 고환 형성을 유발하는 유전자가 없는 경우에 미분화된 배아 성선은 난소로 분화됩니다. 난소의 분화와 난포(follicle)의 성숙을 위해서는 두 개의 X 염색체 장완에 있는 유전자가 필요하며, 이 부위에 구조적 이상이 있을 경우에는 조기 난포폐쇄(early follicular atresia)가 발생하여 성선 발생장애(gonadal dysgenesis), 일차성 또는 이차성 무월경, 불임 등을 일으킵니다. X 염색체의 단완에 존재하는 PHOX/SHOX 유전자가 결손되면 성 발달은 정상이나 저신장이 발생합니다. 남성의 생식기 분화와 이차성징에 중요한 안드로겐 수용체의 발현을 조절하는 유전자가 X 염색체의 단완에 존재하므로 X 염색체는 남성의 성분화에도 중요한 역할을 합니다.
고환으로 분화되면 임신 45-50일경 수정세관이 형성됩니다. 임신 8주경 세르톨리(Sertoli) 세포에서 뮬러관억제인자(MIF)의 발현이 촉진되고, 레이디히(Leydig) 세포에서 테스토스테론이 합성되어 남성으로의 성분화 과정이 지속적으로 일어나게 됩니다. 고환으로 분화된 후(임신 43-50일), 배아는 뮬러관의 퇴행(임신 60일경)이 시작되고 남성의 외부생식기(임신 65-70일)로의 분화에 의하여 남성으로 인식될 수 있게 됩니다.
배아기 초기의 성분화 동안 태반의 인융모성선자극호르몬(human chorionic gonadotropin; hCG)이 강력한 황체화호르몬(luteinizing hormone; LH)의 작용을 나타냅니다. LH 수용체는 임신 12주에 태아 고환에 나타나며 테스토스테론 합성을 시작하는 데 필요합니다. 따라서 태아의 LH는 태반의 hCG와 함께 태아 고환의 지속적인 성장과 기능의 발달 및 고환의 하강과 음경, 음낭의 정상적 성장에 필요합니다.
고환 결정인자(TDF)가 존재하지 않을 경우 배아세포가 존재하고 생존할 수 있다면, 원기성선은 난소로 분화되는 타고난 경향을 가지고 있습니다. 고환에서 테스토스테론이 합성되기 시작할 때인 임신 8주에 난소는 조직학적으로 분화가 완성되기 전이지만 태아 난소는 안드로겐을 에스트로겐으로 전환하여 에스트라디올을 합성합니다. 임신 12주에 실제적인 난소의 발달이 시작되어 난조세포(oogonia)가 난모세포(oocyte)로 변화되며, 난포의 생성은 임신 16주에 시작하고, 기질세포가 과립막세포로 분화됩니다. 태아 난포세포의 성장, 발달 및 유지는 뇌하수체 성선자극호르몬, 특히 난포자극호르몬(follicle stimulating hormone; FSH)의 영향을 받습니다.


정상적으로 임신 7주경 태아는 남성과 여성 생식기의 원기를 가지며, 임신 26-30일경 볼프관(Wolffian duct), 44-48일경에는 뮬러관이 형성됩니다. 볼프관은 부고환, 정관(vas deferens), 정낭(seminal vesicle)과 사정관(ejaculatory duct)으로 분화되며, 뮬러관은 자궁관(fallopian tube), 자궁체부, 질 상부 1/3로 분화됩니다.
태아 Leydig 세포에 의해 생성되는 테스토스테론은 볼프관을 남성화시키고 안정화시킵니다. 높은 농도의 안드로겐 존재로 볼프관의 분화가 이루어지고, 이 때 요구되는 안드로겐 농도는 외부생식기와 요생식동의 남성화에 필요한 안드로겐 농도보다 더 높습니다. 이러한 생식관의 분화에 대한 배아 고환의 영향은 국소적, 일측성으로(unilaterally) 이루어지므로, 만일 한 개의 고환을 분화 초기에 제거할 경우 그 쪽에서는 자궁관-자궁으로 분화되며 고환이 있는 쪽에서는 뮬러관의 퇴화가 일어납니다. 볼프관은 중신(mesonephros)의 배설관으로 신장으로 신기능이 이전되었을 때 안드로겐에 반응하므로 이러한 결정적 시기에 안드로겐이 없으면 볼프관은 퇴화합니다. 남성 성기관으로 계속 분화하기 위해서는 테스토스테론의 자극이 절대적으로 필요하며, 볼프관은 배아의 고환에서 국소적으로 생산되는 고농도의 테스토스테론에 민감하므로 여성 배아에서는 테스토스테론을 투여하여도 볼프관이 존속될 수 없습니다.
뮬러관억제인자(MIF)는 Sertoli 세포 내에서 생성되며 뮬러관의 퇴화를 촉진합니다. 뮬러관은 뮬러관억제인자에 대해 임신 8주까지 반응하며, 이후에는 정상 뮬러관 발달을 억제하지 못합니다. 성선이 없는 경우에도 자궁과 자궁관으로 분화되므로 뮬러관과 외부생식기로의 분화와 발달은 난소의 존재 유무에 의해 결정되지 않습니다.
임신 9주 이전 외부생식기는 양쪽 성으로 분화될 잠재력을 가지고 있으며, 공통적인 원기는 생식결절(genital tubercle), 요도주름(urethral fold), 음순음낭종창(labioscrotal swellling)으로 이루어집니다.


정상 남성 태아의 경우 고환에서 분비되는 테스토스테론이 5α-reductase에 의하여 dihydrotestosterone(DHT)으로 전환되어 요생식동과 외부생식기를 분화시킵니다. 테스토스테론은 국소적으로 주위 조직에 대한 측분비효과(paracrine effects)에 의해 동측 볼프관을 분화시키는 안드로겐이지만 다른 안드로겐-의존성 조직, 즉 요생식동과 외부생식기에서는 단지 전구호르몬으로서의 역할을 합니다. 이 조직들에서 안드로겐 수용체에 대한 친화성은 DHT가 테스토스테론보다 훨씬 큽니다.
남성화는 항문과 생식기 사이의 거리가 멀어지면서 시작되고, 음순음낭종창은 중앙선에서 융합되어 음낭을 형성하고, 요생식동(urogenital sinus)이 폐쇄되고 길어져 음경의 줄기와 해면상 요도(cavernous urethra)를 형성하게 되며, 생식결절은 해면체(corpora cavernosa)와 귀두(glans)를 형성합니다. 음경의 형성은 임신 12-14주 때 완성되므로 이 후에 여성 태아에게 안드로겐이 노출되더라도 음순음낭융합(labioscrotal fusion)은 일어나지 않습니다. 임신 기간 중 음경의 성장은 뇌하수체에 의존적으로 LH의 Leydig 세포 자극에 의해 이루어집니다.
여성 태아에서의 외부생식기 분화는 안드로겐이 존재하지 않는 상태에서 이루어집니다. 임신 8주 때 생식결절은 음핵을 형성하며, 음순음낭종창은 대음순을 형성하고, 요생식동은 요도와 질의 하부를 형성합니다. 질 발달을 위한 공동화(cavitation)는 임신 15주 때 처음으로 나타나 임신 18주에 완성됩니다.
남성의 생식기 구조
여성의 생식기 구조
성 발달에 영향을 주는 정신적 인자들은 다음과 같습니다.
자신이 어떤 한 성에 속하고 반대편 성에는 속하지 않는다는 기초적인 인지를 말하며, 생후 18-24개월까지 확립됩니다.
주어진 문화와 시간적인 배경 안에서 한 사회가 규정한 남성, 또는 여성으로서의 성적 역할에 부합하는 행동, 태도, 또는 성격의 경향을 말합니다.
성적 자극에 대한 개인의 상대적인 반응을 말하며, 이성애, 동성애, 양성애로 구분할 수 있습니다.